食事由来脂質の吸収／排泄バランスによる生体防御システムの理解と疾患治療への応用

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NPC1L1とABCG5/G8はステロールの消化管吸収や胆汁排泄を制御する輸送体として同定され、互いに逆方向の輸送を担う。申請者の研究から、これら輸送体はステロールのみならず様々な脂質・脂溶性栄養素の吸収/排泄も制御し、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）などの脂質関連疾患の発症・進行に深く関わることが明らかとなってきたが、その全体像の解明には至っていない。そこで、本研究は、両輸送体の生理的基質を網羅的かつ定量的に探索・同定し、両輸送体の活性バランスに基づく食事由来脂質の吸収/排泄制御機構の体系的理解を目指すこととした。また、NAFLDモデルマウスを用いた解析やヒト血液検体を用いた臨床的解析を通じて、同定された基質がNAFLDの発症・進行に及ぼす影響を明らかにし、脂質の体内動態と生理活性を考慮した病態生理学的に影響力の大きい新たな治療標的脂質を見出すことも目指している。研究開始３年目にあたる令和４年度は、NPC1L1の新規基質として見出された酸化ステロール（12種類）がNAFLDの病態進行に及ぼす影響をNPC1L1遺伝子改変マウスを用いたNAFLDモデルマウスにより検討した。酸化ステロールを豊富に含む加熱コレステロールを混合した高脂肪食で各マウスを飼育した結果、ヒトと同様に肝臓と小腸でNPC1L1を高発現する肝臓特異的NPC1L1トランスジェニックマウスにおいてのみNAFLDの増悪を認めた。また、肝臓由来の培養細胞を用いて構築したin vitro脂肪肝モデルにより、加熱コレステロール中に含まれる酸化ステロールのうち、NPC1L1の基質となる22R-ヒドロキシコレステロールと25-ヒドロキシコレステロールが脂肪肝増悪に主に関わることが明らかとなった。さらに、ヒト血液検体を用いた解析により、これら酸化ステロールの血液中濃度は脂肪肝マーカーと正に相関することが明らかとなった。