食事由来脂質の吸収／排泄バランスによる生体防御システムの理解と疾患治療への応用

了解基于膳食脂质吸收/排泄平衡的生物防御系统及其在疾病治疗中的应用

• 批准号: 20H04100
• 负责人: 山梨 義英
• 金额: $ 11.32万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H04100/
• 关键词: 脂質トランスポーター; 消化管吸収; 胆汁排泄; 非アルコール性脂肪性肝疾患; トランスレーショナルリサーチ

NPC1L1とABCG5/G8はステロールの消化管吸収や胆汁排泄を制御する輸送体として同定され、互いに逆方向の輸送を担う。申請者の研究から、これら輸送体はステロールのみならず様々な脂質・脂溶性栄養素の吸収/排泄も制御し、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）などの脂質関連疾患の発症・進行に深く関わることが明らかとなってきたが、その全体像の解明には至っていない。そこで、本研究は、両輸送体の生理的基質を網羅的かつ定量的に探索・同定し、両輸送体の活性バランスに基づく食事由来脂質の吸収/排泄制御機構の体系的理解を目指すこととした。また、NAFLDモデルマウスを用いた解析やヒト血液検体を用いた臨床的解析を通じて、同定された基質がNAFLDの発症・進行に及ぼす影響を明らかにし、脂質の体内動態と生理活性を考慮した病態生理学的に影響力の大きい新たな治療標的脂質を見出すことも目指している。研究開始３年目にあたる令和４年度は、NPC1L1の新規基質として見出された酸化ステロール（12種類）がNAFLDの病態進行に及ぼす影響をNPC1L1遺伝子改変マウスを用いたNAFLDモデルマウスにより検討した。酸化ステロールを豊富に含む加熱コレステロールを混合した高脂肪食で各マウスを飼育した結果、ヒトと同様に肝臓と小腸でNPC1L1を高発現する肝臓特異的NPC1L1トランスジェニックマウスにおいてのみNAFLDの増悪を認めた。また、肝臓由来の培養細胞を用いて構築したin vitro脂肪肝モデルにより、加熱コレステロール中に含まれる酸化ステロールのうち、NPC1L1の基質となる22R-ヒドロキシコレステロールと25-ヒドロキシコレステロールが脂肪肝増悪に主に関わることが明らかとなった。さらに、ヒト血液検体を用いた解析により、これら酸化ステロールの血液中濃度は脂肪肝マーカーと正に相関することが明らかとなった。

The NPC1 L1 and ABCG5/G8 are responsible for the transport of bile in the digestive tract and in the opposite direction. The applicant's research includes: lipid, lipid soluble nutrient absorption/excretion control, development of lipid-related disorders in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), and further development of the transporter. This study aims to explore and quantify the physiological matrix network of the transporter, and to provide guidance for the understanding of the lipid uptake/excretion control system in the transport system. NAFLD may be used in the analysis and clinical analysis of blood samples, and may be used in the identification and determination of substrates for the development and progression of NAFLD. NAFLD Pathogenesis and Effects of NPC1L1 New Regulation Matrix (12 Species) at Year 3 and Year 4 of Study Acidification of the liver and small intestine NPC1L1 is a high level of activity in the liver and intestine, and is associated with the development of NAFLD. The culture cells derived from the liver were constructed in vitro fatty liver cells, and the medium containing the 22R-linked fatty liver cells was heated to 25 ° C. In addition, the concentration of fatty liver in the blood was determined by the method of analysis.

项目成果

NPC1L1によるスフィンゴミエリンの消化管吸収とVLDL/LDL-S1Pの産生制御

NPC1L1 对鞘磷脂胃肠道吸收和 VLDL/LDL-S1P 产生的调节

• 发表时间: 2021
• 作者: 山梨義英;高田龍平;山本英明;鈴木洋史
• 通讯作者: 鈴木洋史

ABCG2 is a physiological exporter of indoxyl sulfate, and its dysfunction accelerates the progression of chronic kidney disease

ABCG2是硫酸吲哚酚的生理输出蛋白，其功能障碍加速慢性肾病的进展

• 发表时间: 2020
• 作者: Yamamoto Takehito ;Takada Tappei;Tan Jeng Kae;Miyata Hiroshi;Yamanashi Yoshihide;Toyoda Yu;Suzuki Hiroshi
• 通讯作者: Suzuki Hiroshi

コレステロールトランスポーターによる脂溶性物質の体内動態制御と病態生理学的意義

胆固醇转运蛋白对体内脂溶性物质的调节及其病理生理意义

• 发表时间: 2021
• 作者: 山梨義英;高田龍平;鈴木洋史
• 通讯作者: 鈴木洋史

健康・疾患治療に影響する脂質の体内での動きとその制御メカニズム

影响健康和疾病治疗的脂质在体内的运动及其控制机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 篠崎竜我;中村公則;清水由宇;綾部時芳;山梨義英
• 通讯作者: 山梨義英

脂肪肝増悪因子としてのコレステロールトランスポーターNPC1L1に関する研究

胆固醇转运蛋白NPC1L1作为脂肪肝加重因素的研究

• 发表时间: 2020
• 作者: 高田 龍平;豊田 優;山梨 義英;鈴木 洋史
• 通讯作者: 鈴木 洋史