消化管コレステロール吸収におけるNPC1L1と胆汁中液性因子との相互作用の解析

NPC1L1与胆汁体液因子在胃肠道胆固醇吸收中的相互作用分析

• 批准号: 08J11105
• 负责人: 山梨 義英
• 金额: $ 0.77万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J11105/
• 关键词: NPC2; NPC1L1; ABCG5; G8; コレステロール; 肝臓; 胆汁; 消化管

in vitroにおいて見出されたNPC1L1によるNPC2の分泌抑制機構が生体内でも機能し得るのか検証すべく、NPC1L1ならびにNPC2を発現するアデノウィルスを用いてヒト肝臓と同程度に両蛋白質を発現するモデルマウスを構築し、胆汁中NPC2量の変動を解析した。その結果、NPC1L1を肝臓に発現するマウスは発現しないマウスに比べて、NPC2の胆汁分泌量が著しく低下しており、上記制御機構は生体内においても機能し得ることが示唆された。一方で、胆汁中NPC2の生理機能についても検証を行った。NPC2を発現するアデノウィルスをマウスに感染し、胆汁中NPC2量を増加させたところ、胆汁中へのコレステロール排出量が有意に上昇した。そこで、毛細胆管膜上に発現し肝細胞から胆汁中へのコレステロール排出を担うABCG5/G8のコレステロール排出活性に及ぼす分泌型NPC2の影響について、ABCG5/G8のin vitro機能評価系を用いて検討した。その結果、精製したNPC2蛋白質の添加によりABCG5/G8のコレステロール排出活性は有意に上昇し、分泌型NPC2がABCG5/G8の機能促進因子として働くことでコレステロールの胆汁排泄を制御している可能性が考えられた。以上の結果は、これまで未知であった胆汁中NPC2の生理機能を示唆した点で、またNPC2の胆汁分泌制御というNPC1L1の新たな生理機能を見出した点で生理学的に重要なものである。さらに、NPC2ならびにABCG5/G8がコレステロールに加えて植物性ステロールや幾つかの脂溶性物質に関して結合活性や排出活性を有していることから、NPC1L1によるNPC2の胆汁分泌抑制ならびに胆汁中NPC2の減少によるABCG5/G8の活性低下といった相互連関はコレステロールを含む様々な脂溶性物質の全身動態を考える上でも重要な知見であると考えている。

NPC1 L1 and NPC2 secretion inhibitory mechanisms are found in vitro, and their functions in vivo are examined. NPC1 L1 and NPC2 secretion inhibitory mechanisms are found in vitro, and their functions in vivo are examined. As a result, NPC1 L1 liver secretions were found to be lower than those of NPC2, and the upper control mechanism was found to be functioning in vivo. One side, bile NPC2 physiological function, check the evidence. NPC2 is found to be infected, and the amount of NPC2 in the bile is intentionally increased. In this paper, the effects of ABCG5/G8 on the secretion activity and secretion of NPC2 in bile duct membrane, ABCG5/G8 in vitro function evaluation system were investigated. As a result, the addition of purified NPC2 protein to ABCG5/G8 increased the activity of ABCG5/G8, and the secretion of NPC2 protein to ABCG5/G8 increased the activity of ABCG5/G8. The above results show that the physiological function of NPC2 in bile is unknown, and the new physiological function of NPC1L1 in bile secretion control is important. NPC2 and ABCG5/G8 contain fat-soluble substances that are vegetal in nature, binding activity and excretion activity. NPC1 L1, NPC2, Bile secretion inhibition, NPC2 reduction in bile, ABCG5/G8 activity reduction, and lipid soluble substances in the body dynamics.

项目成果

NPC1L1変異体の in vitro 機能解析

NPC1L1突变体的体外功能分析

• 发表时间: 2008
• 作者: T. Nakagawa;I. Sakaguchi;M. Uematsu;K. Matsumoto;Y. Sato;N. Ohashi;H. Haneda;Yoshihide Yamanashi;山梨義英
• 通讯作者: 山梨義英

NPC1L1の細胞外ドメインにおける遺伝子変異に関する in vitro 解析

NPC1L1胞外域基因突变的体外分析

• 发表时间: 2008
• 作者: T. Nakagawa;I. Sakaguchi;M. Uematsu;K. Matsumoto;Y. Sato;N. Ohashi;H. Haneda;Yoshihide Yamanashi;山梨義英;山梨義英
• 通讯作者: 山梨義英

In-vitro characterization of the six clustered variants of NPClL1 observed in cholesterol low absorbers

在胆固醇低吸收体中观察到的 NPClL1 六种簇变体的体外表征

• 发表时间: 2009
• 期刊: Pharmacogenetics and Genomis 19
• 作者: T. Nakagawa;I. Sakaguchi;M. Uematsu;K. Matsumoto;Y. Sato;N. Ohashi;H. Haneda;Yoshihide Yamanashi
• 通讯作者: Yoshihide Yamanashi

NPC2の胆汁分泌はコレステロールトランスポーターにより抑制される

NPC2 的胆汁分泌受到胆固醇转运蛋白的抑制

• 发表时间: 2008
• 作者: T. Nakagawa;I. Sakaguchi;M. Uematsu;K. Matsumoto;Y. Sato;N. Ohashi;H. Haneda;Yoshihide Yamanashi;山梨義英;山梨義英;山梨義英
• 通讯作者: 山梨義英