Development of phosphorylation of alcohols in protein based on the structural modification of phosphoenolpyruvate

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タンパク質のリン酸化は生命活動において必須の翻訳後修飾の一つであり、リン酸化酵素などの変異が原因となる疾患も数多く知られている。したがって、細胞内におけるタンパク質のリン酸化状態を人工化学触媒によって操作できれば、治療への応用が期待できる。本研究では、生理条件下でのタンパク質中セリン残基選択的な触媒的リン酸モノエステル化反応の開発を目的とする。生理条件下でのタンパク質中セリン残基選択的リン酸化には、他の求核性アミノ酸残基との化学選択性と、求核力の類似した水とアルコール間の区別という課題を解決しなければならない。申請者は、ホスホエノールピルビン酸(PEP)が課題解決の鍵であると考えた。PEPの動的平衡の中で最も熱力学的に安定なアルコールの修飾が優先することで化学選択性は実現可能である。また、水中で安定なPEPを触媒的にタンパク質近傍で活性化できれば、近接効果によりアルコールと水を区別できると考えられる。まず、PEPのリン酸脱離基としてジヒドロピリジン骨格の検討を実施した。リン酸ジヒドロピリジンは酸化によりリン酸ピリジニウム種を生成しアルコールのリン酸化に至る。温和な条件での活性化を目指し、水素放出を酸化の駆動力とした光触媒、水素原子移動触媒、コバルト触媒によるハイブリッド触媒系による酸化法を設計した。本触媒系により1-ジフェニルリン酸-3,5-カルボニルエトキシ-1,4-ジヒドロピリジンを酸化し、アルコールのリン酸トリエステル化が中程度の収率で進行することを見出した。今後は、収率と官能基許容性の向上に取り組む予定である。さらに、ジヒドロピリジンを脱離基としたPEP誘導体を合成し、光触媒を連結したセリン含有モデルペプチドに対して生理条件下でのリン酸化を試みる。