高効率的DNA損傷を指向した中性子捕捉療法用薬剤の開発

中性子捕捉療法（Neutron Capture Therapy, NCT）は、安定同位体であるホウ素(10B)やガドリニウム(157Gd)を含む薬剤と熱中性子の核反応で発生した重粒子線やオージエ電子を利用した放射線治療法である。これら核反応生成物の飛程距離は細胞１つ分の範囲に収まるため、化合物の分布に依存したがん細胞選択的な治療が可能である。また、このエネルギー付与による細胞死誘導において、細胞の生存に重要な生体分子に対して致死的な損傷を効率的に与えることで高い抗腫瘍効果が期待できる。生体分子の一種であるポリアミンは核酸と相互作用することや、がん細胞において輸送活性の亢進が見られることが報告されている。そこで細胞核への分布及びがん細胞選択性を示す分子として、大環状ポリアミン誘導体を設計・合成し、培養細胞や実験動物を用いた活性評価を行い、効率的なDNA損傷を指向した新規NCT用化合物の有効性を検討した。本年度、細胞実験の結果から選出した大環状ポリアミン誘導体について、健康なマウスに対する毒性評価により投与量を決定した。また、腫瘍モデルマウスとして、SCCVII細胞を下肢に移植したC3H/HeマウスとA549細胞を皮下移植したBALB/cヌードマウスを作成した。そして、体内動態評価では正常組織と腫瘍組織のホウ素集積量に関して、投与後数時間における経時変化を高周波誘導結合プラズマ(ICP)発光分光分析により定量測定した。さらに、大環状ポリアミン誘導体を投与した担癌マウスに原子炉中性子線を照射し、BNCTによる抗腫瘍効果について腫瘍サイズを指標に有効性を評価した。

中性子捕捉療法（Neutron Capture Therapy, NCT）は、安定同位体であるホウ素(10B)やガドリニウム(157Gd)を含む薬剤と熱中性子の核反応で発生した重粒子線やオージエ電子を利用した放射線治療法である。これら核反応生成物の飛程距離は細胞１つ分の範囲に収まるため、化合物の分布に依存したがん細胞選択的な治療が可能である。また、このエネルギー付与による細胞死誘導において、細胞の生存に重要な生体分子に対して致死的な損傷を効率的に与えることで高い抗腫瘍効果が期待できる。生体分子の一種であるポリアミンは核酸と相互作用することや、がん細胞において輸送活性の亢進が見られることが報告されている。そこで細胞核への分布及びがん細胞選択性を示す分子として、大環状ポリアミン誘導体を設計・合成し、培養細胞や実験動物を用いた活性評価を行い、効率的なDNA損傷を指向した新規NCT用化合物の有効性を検討した。本年度、細胞実験の結果から選出した大環状ポリアミン誘導体について、健康なマウスに対する毒性評価により投与量を決定した。また、腫瘍モデルマウスとして、SCCVII細胞を下肢に移植したC3H/HeマウスとA549細胞を皮下移植したBALB/cヌードマウスを作成した。そして、体内動態評価では正常組織と腫瘍組織のホウ素集積量に関して、投与後数時間における経時変化を高周波誘導結合プラズマ(ICP)発光分光分析により定量測定した。さらに、大環状ポリアミン誘導体を投与した担癌マウスに原子炉中性子線を照射し、BNCTによる抗腫瘍効果について腫瘍サイズを指標に有効性を評価した。