Totalsynthese von Ampullosporin und Analoga zur Ermittlung von morphogenen und neuroleptischen Struktur-Konformations-Wirkungs-Beziehungen

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Die Entwicklung neuer Psychopharmaka und die Untersuchung ihrer Wirkungsweise sind wichtige Forschungsgebiete zur Behandlung der vielfältigen psychischen Erkrankungen. Die Beobachtung, daß Ampulosporin in gleicher Weise wie Chlorpromazin und Haloperidol die Pigmentbildung im Pilzstamm Phoma destructiva fördert und deshalb auch neuroleptische Wirkungen zeigen sollte, verdient hohe Aufmerksamkeit und sollte durch Struktur-Konformations-Wirkungs-Untersuchungen an verschiedenen Targets eingehend untersucht werden.Voraussetzungen dafür sind eine optimierte Isolierung, die Semisynthese und die Totalsynthese von Analoga. Nach der Synthese einiger Serien von Analoga und deren theoretischer Auswertung unter dem Gesichtspunkt der Struktur-Wirkungs-Analyse kann mit der gezielten Optimierung der neuroleptischen Wirkung begonnen werden.Der Aufbau dieses aus 15 Aminosäuren bestehenden Peptides mit 7 a-Amino-isobuttersäure-, 3 Glutamin-Resten und einem Tryptophan-Rest sowie C-terminalem Leucinol stellt eine Herausforderung für die Peptidsynthese dar. Durch die Entwicklung einer optimierten Synthesestrategie sollen Serien von Analoga durch gezielten Aminosäureaustausch dargestellt und sowohl für die Wirkungsdifferenzierung als auch für die Wirkungsoptimierung eingesetzt werden. Mit Hilfe spektroskopischer Methoden (NMR, CD, ESR) wird versucht, die Konformation der nativen Sequenz sowie ausgewählter Analoga zu bestimmen und mit den Aktivitäten an unterschiedlichen biophysikalischen und biologischen Testsystemen zu korrelieren.