Strukturelle und biochemische Untersuchungen des APC Proteins und Versuche zur Entwicklung einer Gentherapie Wnt überaktivierter Tumore

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Der Wnt (wingless in vertebrates) Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation der Zellproliferation. Schlüsselschritt der Wnt Signalweiterleitung vom Cytosol in den Zellkern ist die Erhöhung der cytosolischen und nukleären Konzentration des Proteins ß-Catenin, die zur Aktivierung der Transkription zellteilungsaktivierender Gene führt. Die Lebensdauer und damit die Konzentration des ß-Catenins werden verringert durch die Interaktion mit dem Tumor Suppressor Protein APC (Adenomatöse Polyposos Coli). Inaktivierende Mutationen im APC Gen, die in mehr als 70% aller Darmtumoren detektiert wurden, führen zu einer stark erhöhten intrazellulären ß-Catenin Konzentration. Das APC Protein ist sowohl im Cytosol als auch im Zellkern lokalisiert, wo das Protein direkt mit DNA wechselwirkt. In diesem Vorhaben sollen in drei zusammenhängenden Projekten Fragen zur Rolle und der Funktion des APC Proteins und der Wnt Signalkaskade beantwortet werden. Diese Fragen sind: Wie können die biochemischen Funktionen des APC Proteins auf der Ebene der Proteinstruktur erklärt werden? Welche Rolle spielt die DNA Bindung des APC Proteins? Kann die Wnt Kaskade als möglicher Ansatzpunkt einer neuartigen Gentherapie von Krebs dienen?