Biochemische und molekularbiologische Untersuchungen zur Funktion der Proteinkinase B (PKB/Akt) bei der T-Zellreifung und T-Zellaktivierung

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Die Entwicklung und Aktivierung von T-Lymphozyten werden über Signale des T-Zellantigenrezeptors(TCR) gesteuert. Die frühesten membran-proximalen Signale, die nach TCR-Ligation induziert werden, hängen von den zur Src-Kinase-Familie gehörenden Kinasen Lck und Fyn ab, die in spezialisierten Cholesterin-reichen Membranmikrodomänen, den sog. lipid rafts, durch Phosphorylierung der CD3-Ketten des TCR-Komplexes die Signalkaskade initiieren. Die Aktivität von Lck und Fyn wird durch die COOH-terminale Src-Kinase (Csk) negativ reguliert. Ein weiteres wichtiges TCR-proximales Effektormolekül ist die Serin/Threoninkinase Proteinkinase B (PKB/Akt), die eine zentrale Stellung bei der Regulation von Wachstum, Überleben und Zelltod sowie der Tumorgenese von Lymphozyten einnimmt. Nach Aktivierung lokalisiert PKB ebenfalls in den lipid rafts und bewirkt auf noch ungeklärte Weise eine Steigerung der Aktivität von Lck sowie der nachgeschalteten Raf-Mek-Erk-Signalkaskade. Da grundlegende Details zur Funktion von PKB bei der TCR-Signalübertragung in den lipid rafts unbekannt sind und Csk und Fyn, im Gegensatz zu Lck, Sequenzmotive für potentielle PKB-Phosphorylierungen aufweisen, soll in dem beantragtenProjekt untersucht werden, ob PKB die Aktivität von Fyn und Csk beeinflusst und somit in die frühesten Prozesse des ¿TCR-triggering eingreift. Dadurch könnten neue Ansätze aufgedeckt werden, die TCR-Sensitivität bei den Aktivierungs- bzw. Abschaltungsprozessen inklusive der malignen Transformation von T-Zellen zu manipulieren.