Biochemische und molekularbiologische Untersuchungen zur Funktion der Proteinkinase B (PKB/Akt) bei der T-Zellreifung und T-Zellaktivierung

蛋白激酶 B (PKB/Akt) 在 T 细胞成熟和 T 细胞激活中的功能的生化和分子生物学研究

基本信息

项目摘要

Die Entwicklung und Aktivierung von T-Lymphozyten werden über Signale des T-Zellantigenrezeptors(TCR) gesteuert. Die frühesten membran-proximalen Signale, die nach TCR-Ligation induziert werden, hängen von den zur Src-Kinase-Familie gehörenden Kinasen Lck und Fyn ab, die in spezialisierten Cholesterin-reichen Membranmikrodomänen, den sog. lipid rafts, durch Phosphorylierung der CD3-Ketten des TCR-Komplexes die Signalkaskade initiieren. Die Aktivität von Lck und Fyn wird durch die COOH-terminale Src-Kinase (Csk) negativ reguliert. Ein weiteres wichtiges TCR-proximales Effektormolekül ist die Serin/Threoninkinase Proteinkinase B (PKB/Akt), die eine zentrale Stellung bei der Regulation von Wachstum, Überleben und Zelltod sowie der Tumorgenese von Lymphozyten einnimmt. Nach Aktivierung lokalisiert PKB ebenfalls in den lipid rafts und bewirkt auf noch ungeklärte Weise eine Steigerung der Aktivität von Lck sowie der nachgeschalteten Raf-Mek-Erk-Signalkaskade. Da grundlegende Details zur Funktion von PKB bei der TCR-Signalübertragung in den lipid rafts unbekannt sind und Csk und Fyn, im Gegensatz zu Lck, Sequenzmotive für potentielle PKB-Phosphorylierungen aufweisen, soll in dem beantragtenProjekt untersucht werden, ob PKB die Aktivität von Fyn und Csk beeinflusst und somit in die frühesten Prozesse des ¿TCR-triggering eingreift. Dadurch könnten neue Ansätze aufgedeckt werden, die TCR-Sensitivität bei den Aktivierungs- bzw. Abschaltungsprozessen inklusive der malignen Transformation von T-Zellen zu manipulieren.
T-Zellantigenrezeptors(TCR)的信号转导是T-Zellantigenrezeptors韦尔登的激活和发展。TCR-连接诱导韦尔登后,膜近端信号破裂,Src-激酶家族的激酶Lck和Fyn ab,在特定的胆固醇-重组膜中表达。脂筏,通过TCR复合物的CD 3-Ketten的磷酸化起始信号。Lck和Fyn的激活是通过羧基端Src-激酶(Csk)的阴性调节。丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白激酶B(PKB/Akt)是TCR近端效应分子的重要组成部分,是肿瘤发生的细胞调节、代谢和代谢的中心环节。PKB激活后,脂质筏中的PKB下降,并被进一步吸收,从而使Lck的激活被Raf-Mek-Erk-Signalkaskade的激活所控制。PKB在TCR-Signalübertragung在脂筏中的作用的详细研究,在Lck的基因组中,PKB-磷酸化的潜在顺序,在韦尔登的研究项目中,发现PKB对Fyn和Csk的激活有影响,并在TCR-triggering的早期过程中起作用。新的植入物可以韦尔登,TCR-敏感性可以在激活时发挥作用。对T-Zellen的连续变换进行了数值模拟。

项目成果

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