Untersuchungen zur vaskulären In-Stent Restenose. Therapeutische Beeinflussung durch posttranskriptionelle Hemmung neointimaler Proteinneusynthese

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Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens soll die Hemmung der Translationsinitiierung als Strategie zur Verhinderung der In-Stent Stenose untersucht werden. Der mTOR/p70S6 Kinase Signaltransduktionsweg und dessen nachgeschalteten Proteine spielen hierbei eine tragende Rolle. Vom Antragsteller konnte gezeigt werden, daß die Zellzyklusproteine und damit die Proliferation von Gefäßmuskelzellen in vitro und nach Ballonangioplastie in vivo von diesem Signaltransduktionsweg abhängt. Es wird hypothetisiert, daß durch Hemmung der mTOR/p70S6 Kinase weitere für restenotische Prozesse charakteristische Pathomechanismen durchbrochen werden können, wie 1. die Translation und Expression von Adäsionsmolekülen und damit die Anheftung von Monozyten; 2. die Deposition extrazellulärer Matrixproteine. Hierfür sollen polymerbeschichtete Metallstents in die a. femoralis des Kaninchens eingesetzt und die In-Stent-Stenose quantifiziert und charakterisiert werden. Als therapeutischer Ansatz werden die Stents mit dem Immunsuppressivum Rapamycin, welches die mTOR/p70S6 Kinase hemmt, oder gentherapeutisch mit "antisense" Oligonukleotiden gegen den "eucarvotic initiation facot-4E" zur Hemmung der Translationsinitiierung beladen. Diese Strategie sollte durch Hemmung von Proliferation, Adhesionsmolekülexpression und Matrixdeposition einem singulären Ansatz überlegen sein und zu einer effektiven Prävention der chronischen In-Stent Restenose führen. Der engen Zusammenarbeit mit Prof. Baquey (INSERM, Bordeaux), der seit Jahren die Anwendung von Biomaterialien erforscht, wird bei diesem Projekt große Bedeutung zukommen.