Hereditäre motorische und sensible Neuropathien: Experimentelle Beiträge zur Charakterisierung der ursächlichen Mutationen und ihrer phänotypischen Auswirkungen

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(Wortlaut des Antrags)Für die CMT1A Duplikation und HNPP Deletion wurde ein "hotspot" von 1.7 kb innerhalb von 30 kb großen repetitiven Elementen (CMT1A-REP) gefunden. Hieran evtl. beteiligte MITE Transposonhomologe EST's sind im Bereich weiterer chromosomaler Bruchpunkte lokalisiert, so daß eine grundlegende Beteiligung dieser Elemente an chromosomalen Rearrangements angenommen werden kann. Es wurden zwei CMT1A Mosaikfälle gefunden: die höchste Anzahl CMT1A Duplikationen wurde im peripheren Nervengewebe, gefolgt von solchen des Muskelgewebes und Lymphozyten (Blut) beobachtet. Diese Beobachtung führte zur Hypothese einer somatischen Reversion der CMT1A Duplikation. Durch radioaktive (RISH) und anti-sense Fluoreszenz in situ Hybridisierungen (asFISH) zeigte sich eine deutliche PMP22 Expression auch in nicht-neuronalen Geweben, wie Knorpel, Linsenepithel, Leberkapsel oder Darm in unterschiedlichen Phasen der Embryonalentwicklung. Immunhistochemisch konnte für N. suralis Biopsien eine Fehlverteilung des PMP22 Proteins im Myelin gezeigt werden, so daß der postulierte Gendosiseffekt wohl erst auf der Ebene der Proteinentstehung bzw. -verteilung in der Zelle zum Tragen kommt. In einer Osteosarkom sowie einer Gliomzellinie konnte eine Amplifikation des PMP22 Genes nachgewiesen werden. Für diese Zellinien ließ sich die PMP22 Expression im Westernblot zeigen. Damit läßt sich für PMP22 eine Funktion als potentielles Onkogen oder Tumorsuppressorgen nicht ausschließen. Es konnte eine pathogene Leserasterverschiebung im PO Gen (INS702GC) identifiziert werden. S2 Zellen wurden zur Überprüfung der Adhäsionsfähigkeit mit einer Wildtyp- sowie verschiedenen in vitro mutierten PO cDNAs transfeziert. Eine direkte Korrelation zwischen dem Verlust der Adhäsionsfähigkeit und dem Schweregrad der Erkrankung wurde gefunden.