Untersuchungen zu Struktur-Funktions-Beziehungen der CMP-Sialinsäure-Synthetase unter besonderer Berücksichtigung der Kernlokalisation des Enzyms

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Aktivierte Zucker, die Zuckernukleotide, stellen die Energie bereit, die für den Einbau der Zucker in höhere Glycanstrukturen notwendig ist. Die Katalyse des Aktivierungsschritts übernehmen die Zuckernukleotid-Synthetasen, die mit Ausnahme der CMP-Sialinsäure-Synthetase (CMP-sia-syn) zytoplasmatische Proteine sind. Die CMP-sia-syn ist ein kernständiges Enzym. Die ungewöhnliche subzelluläre Lokalisation des Enzyms wurde bereits vor mehr als 30 Jahren beschrieben, konnte aber erst 1998 durch die Klonierung des Enzyms in meiner Gruppe eindeutig nachgewiesen werden. Mit der Verfügbarkeit der cDNA können nun Fragen zur Bedeutung der Kernlokalisation sowie zum katalytischen Mechanismus des Enzyms untersucht werden. Zu den geplanten Studien gehört die Definition der für den Kerntransport verantwortlichen Signale, die Herstellung und Funktionsanalyse zytoplasmatischer Formen auf zellulärer und auf der Ebene transgener Tiere, sowie die Suche nach potentiellen Interaktionspartnern. Die Darstellung von Struktur-Funktions-Zusammenhängen soll über Röntgenstrukturanalyse und die Durchführung von Mutagenesestudien erreicht werden. Die hier beschriebenen Arbeiten sind die Voraussetzung, um die CMP-sia-syn als mögliche Zielstruktur für die pharmakologische Beeinflussung des Sialylierungsstoffwechels zu nutzen.