Generierung onkolytischer Adenoviren mit Polysialinsäure-restringiertem Infektions- und Replikationsverahlten zur Therapie kleinzelliger Bronchialkarzinome

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Polysialinsäure (PolySia) stellt ein Zuckerhomopolymer aus α2,8-verknüpfter N-Acetylneuraminsäure (Sialinsäure) dar, dessen Expression in Wirbeltieren entwicklungsabhängig streng reguliert wird. Während PolySia als posttranslationale Modifikation des neuralen Zelladhäsionsmoleküls (NCAM) im Verlauf der Ontogenese essentiell an der Steuerung zellulärer Kontakte beteilig ist, kann diese Glycanstruktur in adulten peripheren Geweben kaum noch nachgewiesen werden. Auf hochmalignen Tumoren neuroektodermalen Ursprungs wie z.B. dem kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC), kommt es jedoch zu einer starken Reexpression. Die Höhe der PolySia-Expression korreliert dabei mit dem Metastatisierungsgrad des Tumors. Diese hohe Expression im Tumor macht PolySia zu einem geeigneten Angriffspunkt einer gezielten Tumortherapie. Ziel des vorgeschlagenen Projekts ist es, die Effizienz adenoviral-onkolytischer Therapieansätze zu steigern, indem die eingesetzten Vektoren so verändert werden, dass sowohl die Zielzellerkennung als auch die virale Replikation auf PolySia-positive Zellen konzentriert und damit effizient auf das Tumorgewebe beschränkt bleiben. Ein weiteres Ziel des Antrags ist es, die Auswirkungen der PolySia-restringierten Tumorlyse auf die Balance der im Therapieverlauf provozierten Immunantworten gegen Virus und Tumor zu analysieren und die gewonnenen Erkenntnisse zur Entwicklung eines optimierten Therapieprotokolls heranzuziehen.