高分子ミセル型抗がん剤のがんへのタ-ゲッティング

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(1)様々な組成の高分子ミセルドラッグの合成:抗ガン剤アドリアマイシン(ADR)を担持するブロックコポリマ-構成成分であるポリエチレングリコ-ル鎖(PEG)とポリアスパラギン酸鎖P(Asp)の分子量をそれぞれ4種類用いて、種々の組成のブロックコポリマ-を合成した。分子量はPEGが1,000、2,000、5,000、12,000、P(Asp)が約1,000、2,000、4,000、8,000である。これらのブロックコポリマ-についてADRの導入反応を行ったところ、目的のADRーブロックコポリマ-の複合体(PEGーP(Asp(ADR)))の水溶性は、ブロックコポリマ-の組成に依存することがわかり、同一の反応条件ではPEGの含量が多いものの方が水溶性に富んでいることがわかった。反応条件を変えることで様々な組成の水溶性の(PEGーP(Asp(ADR)))を得ることができた。これらの複合体は疎水性のADRを多量に含んでいるにもかかわらず、優れた水溶性を示し、濃縮操作を行っても沈澱を生じることがなかった。(2)放射性同位元素で標識した高分子ミセルドラッグの合成:(1)で合成したPEGーP(Asp(ADR))にDM下中で ^<14>Cーラベルしたベンジルアミンを水溶性カルボジイミドにより導入を行い、約60%という高導入率で高分子ミセルを形成する複合体のポリアスパラギン酸部分に共有結合で ^<14>Cラベルをすることに成功した。(3)体内動態測定法の確立:(2)で得た ^<14>Cラベル複合体を用いてddyマウスでの静脈内投与後の体内分布測定手法を確立した。(4)正常マウスでの体内動態測定:(3)の手法により、静脈投与後1時間、4時間、24時間の血中濃度および主要臓器分布を4つの組成について調べたところ、大きな組成依存性が見られ、PEG分子量12,000、P(Asp)分子量2,100のもので、血中半減期が6時間程度と非常に安定な血中循環を見いだした。