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脳内にｓｉＲＮＡを送達する高分子ミセルの創製とアルツハイマー病の標的治療への展開

脳内にｓｉＲＮＡを送達する高分子ミセルの創製とアルツハイマー病の標的治療への展開
创建将 siRNA 递送至大脑的聚合物胶束并开发阿尔茨海默病的靶向治疗
批准号：
13F03349
负责人：
片岡 一則
金额：
$1.47万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2013-04-01 至 2016-03-31
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13F03349/
关键词：
siRNA血液脳関門アルツハイマー病高分子ミセルドラッグデリバリーシステム血液-脳関門ニューロン脳血管内皮細胞

项目摘要

项目成果

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中文摘要
翻译
siRNAを脳内へ送達しアルツハイマー病治療を検討した。具体的には脳実質部のニューロンのみに局在し、アルツハイマー病発症の原因物質の一つとして考えられるアミロイドβ(Aβ)産生に関わるβ-セクレターゼ(BACE)の発現を抑制するsiRNA (siBACE1)を用いた。また高分子ミセル(Gluc(6)/siBACE1/m)は、トリブロック共重合体のα末端にグルコースを導入した高分子を用いて調製し、直径30 nmで単分散であること動的光散乱測定および透過型電子顕微鏡観察より確認した。Gluc(6)/siBACE1/mはマウスの胎児より回収したPrimary Neuronに対してnaked siBACE1よち優位に取り込まれ、さらにBACE1の発現抑制効果においても最大で90%のノックダウン効率が認められた。またGluc(6)/siBACE1/mの体内動態を評価したところ、脳への優位な集積が確認された。特にグルコースリガンド密度25%については、投与量の約1.2%dose/gが脳へ集積した。続いて脳内でのGluc(6)/siBACE1/mの分布について二光子レーザーを搭載したIVRTCLSMおよび、脳切片の蛍光免疫染色を行いCLSMで観察を行ったところ、投与4時間後に脳深部の実質部における分布が多く確認され、BBBを通過した多くのGluc(6)/siBACE1/mが標的とするニューロンへ集積していることが明らかになった。そこで、in vivoの環境においてもsiBACE1が機能しているか内因性マウスBACE1のmRNAの抑制を定量的RT-PCRで評価したところ、単回投与で最大で約30%ノックダウンしていることが明らかになった。
英文摘要
siRNAを脳内へ送達しアルツハイマー病治療を検討した。具体的には脳実質部のニューロンのみに局在し、アルツハイマー病発症の原因物質の一つとして考えられるアミロイドβ(Aβ)産生に関わるβ-セクレターゼ(BACE)の発現を抑制するsiRNA (siBACE1)を用いた。また高分子ミセル(Gluc(6)/siBACE1/m)は、トリブロック共重合体のα末端にグルコースを導入した高分子を用いて調製し、直径30 nmで単分散であること動的光散乱測定および透過型電子顕微鏡観察より確認した。Gluc(6)/siBACE1/mはマウスの胎児より回収したPrimary Neuronに対してnaked siBACE1よち優位に取り込まれ、さらにBACE1の発現抑制効果においても最大で90%のノックダウン効率が認められた。またGluc(6)/siBACE1/mの体内動態を評価したところ、脳への優位な集積が確認された。特にグルコースリガンド密度25%については、投与量の約1.2%dose/gが脳へ集積した。続いて脳内でのGluc(6)/siBACE1/mの分布について二光子レーザーを搭載したIVRTCLSMおよび、脳切片の蛍光免疫染色を行いCLSMで観察を行ったところ、投与4時間後に脳深部の実質部における分布が多く確認され、BBBを通過した多くのGluc(6)/siBACE1/mが標的とするニューロンへ集積していることが明らかになった。そこで、in vivoの環境においてもsiBACE1が機能しているか内因性マウスBACE1のmRNAの抑制を定量的RT-PCRで評価したところ、単回投与で最大で約30%ノックダウンしていることが明らかになった。
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会议论文
温度感受性重合体を用いた核酸の送達用ミセル組成物およびその製造方法
使用温度敏感聚合物的用于核酸递送的胶束组合物及其制备方法
DOI： --
发表时间： 2016
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Precise Engineering of siRNA Delivery Vehicles to Tumors Using Polyion Complexes and Gold Nanoparticles
DOI： 10.1021/nn502125h
发表时间： 2014-09-01
期刊： ACS NANO
影响因子： 17.1
作者： [Kim, Hyun Jin, Takemoto, Hiroyasu, Kataoka, Kazunori]
通讯作者： Kataoka, Kazunori
片岡研究室HP
片冈研究所HP
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Precisely regulated nanoarchitecture comprised of gold nanotemplate and unimer polyion complex for systemic delivery of siRNA.
精确调控的纳米结构由金纳米模板和单聚体聚离子复合物组成，用于 siRNA 的系统递送。
DOI： 10.1016/j.jconrel.2015.05.125
发表时间： 2015
期刊： Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society
影响因子： --
作者： [Meng Zheng, H. J. Kim, Hiroyasu Takemoto, K. Miyata, K. Kataoka]
通讯作者： K. Kataoka
共 6 条
    Cancer immunotherapy with mRNA-loaded polymeric micelles for in situ creation of tumor-infiltrating killer cells
    Development of polymeric micellar nanocarrier for messenger RNA delivery
    In vivo genome editing using hepatocyte-targeted RNA delivery system
    Development of polymeric micelles for photothermal/suicide gene therapy combined with immune checkpoint blockage
    海外基金