ヒトP450IA1遺伝子多型と肺癌発生の関連性の分子生物学的研究

1.P450IA1遺伝子のMspI多型とアミノ酸置換をもたらす点変異との遺伝的連関肺癌発生と相関しているヒトP450IA1遺伝子の3'ー側MspI多型と強く連関してアミノ酸置換をもたらす点変異がヘム結合領域近傍に存在することが明らかとなった。この変異はA→Gの変化であり、その結果、462残基目のアミノ酸がIle及びValを有する2種類の異なったタンパク質が存在する。2ケ所の点変異の連関係数は0.78であった。2.2種類のIA1タンパク質と肺癌発生との関係PCR法を用いて健常者、及び肺癌患者での462残基目のアミノ酸を推定し、肺癌発生との関連性を検討した。その結果、Val型をホモにもつ人々は健常者集団中に約4.7%しか存在しないのにくらべ、肺癌患者、特にKreyberg I型では14%も存在することがわかった。オッズ比を求めるとVal型ホモの人々はIle型ホモの人々にくらべ約3.3倍も高い危検性があることが明らかとなった。3.cDNA発現タンパク質の比較2種類のIA1cDNAをconstructし、酵母中で発現させ、ベンズピレンに対する突然変異誘発能及び水酸化活性を比較した。その結果、Val型のIA1タンパク質の方がIle型にくらべて2〜3倍ほど高い活性をもっていた。

1.P450IA1遺伝子のMspI多型とアミノ酸置換をもたらす点変異との遺伝的連関肺癌発生と相関しているヒトP450IA1遺伝子の3'ー側MspI多型と強く連関してアミノ酸置換をもたらす点変異がヘム結合領域近傍に存在することが明らかとなった。この変異はA→Gの変化であり、その結果、462残基目のアミノ酸がIle及びValを有する2種類の異なったタンパク質が存在する。2ケ所の点変異の連関係数は0.78であった。2.2種類のIA1タンパク質と肺癌発生との関係PCR法を用いて健常者、及び肺癌患者での462残基目のアミノ酸を推定し、肺癌発生との関連性を検討した。その結果、Val型をホモにもつ人々は健常者集団中に約4.7%しか存在しないのにくらべ、肺癌患者、特にKreyberg I型では14%も存在することがわかった。オッズ比を求めるとVal型ホモの人々はIle型ホモの人々にくらべ約3.3倍も高い危検性があることが明らかとなった。3.cDNA発現タンパク質の比較2種類のIA1cDNAをconstructし、酵母中で発現させ、ベンズピレンに対する突然変異誘発能及び水酸化活性を比較した。その結果、Val型のIA1タンパク質の方がIle型にくらべて2〜3倍ほど高い活性をもっていた。