ヒトチトクロームP450遺伝子の多型と発癌剤代謝,発癌との関係

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肺癌誘発物質の一つであるベンズピレンを活性化、及び解毒化するCYPlAl、GSTlの遺伝子型多型の組み合わせによる肺癌へのリスクがsynergisticに増加することがrare homozygoteで見られることは昨年度に報告した。本年度は主に(1)環境因子との相互作用、(2)遺伝的素因とp53遺伝子の突然変異との関連性、(3)CYPlAlの誘導的発現に関与している転写因子であるAhレセプター(Ahr)やAh receptor nuclear translocator(Arnt)遺伝子の単離を検討した。その結果、(1)肺〓平上皮癌患者85人について遺伝子型と発症までの喫煙量を検討したところ最も感受性の高い遺伝子型の組み合わせであるCYPlAlのC型(又はVal型)とGSTl(-)の患者は約32万本で発癌に至ったのに対し感受性が低いと考えられるA型(又はIle型)とGSTl(+)を遺伝子型として同時にもった患者は約48万本で発癌に至っていた。又、case-control研究より喫煙量ごとの遺伝子型による発癌へのリスクを評価する事ができた。(2)高感受性型のC型を持つ患者ほど肺癌の標的遺伝子の一つと考えられるp53遺伝子の変異が癌組織中に高頻度で観察された。又、Germ lineのp53遺伝子多型(codon 72)も弱いながらも薬物代謝酵素遺伝子とは独立した危険因子であることも明らかになった。(3)単離したAhr、Arnt遺伝子の遺伝情報よりRT-PCR法を利用してmRNAの組織内分布、及び発現量の個人差を検討した。これらの遺伝子は共にさまざまな組織で発現しており、特に肺で顕著であった。又、発現量の個人差も観察された。