Metabolismus von APP und Aß im Endoplasmatischen Retikulum: Die mögliche Bedeutung für die Regulation von Apoptose und Antiapoptose bei der Alzheimerschen Erkrankung

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Zunehmende Hinweise sprechen dafür, daß nicht nur extrazelluläres, sondern auch cytosolisches Ab kausal an der Pathogenese der Alzheimer Erkrankung beteiligt ist. Die Herkunft von cytosolischem Ab ist jedoch unbekannt. Kürzlich wurde Ab im Endoplasmatischen Retikulum (ER) entdeckt. Wir konnten zeigen, daß ein Teil des ER-ständigen Ab in das Cytosol exportiert wird, während ein anderer Teil im ER degradiert wird. In diesem Projekt wollen wir den Mechanismus des Exports von Ab aufklären und analysieren, ob exportiertes Ab die Quelle des apoptotisch wirksamen cytosolischen Ab ist. Wir wollen die Degradation von Ab im ER analysieren und klären, ob die Modulation dieses Vorgangs die Apoptoserate beeinflußt. Apoptose wird durch sezerniertes sAPP verhindert. bisher ist jedoch unbekannt, wie die Sekretion von sAPP reguliert wird. sAPP entsteht aus APP, welches zum großen Teil im ER degradiert wird. Deshalb könnte die Sekretion von sAPP durch die Degradation von APP im ER reguliert sein. Daher ist es wichtig, den Mechanismus der Degradation von APP im ER und seine Bedeutung für die sAPP-vermittelte Antiapoptose zu analysieren. Die Kenntnis des Metabolismus von Ab und APP im ER könnte eine rationale Grundlage zur Entwicklung neuer Ansätze für Therapie der Alzheimer Erkrankung liefern.