血管増生阻害剤を導入した癌化学療法の基礎的研究

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従来、癌化学療法は主に腫瘍細胞を標的とした薬物を対象にして研究が進められてきた。しかし固形腫瘍の発育には血管の増生が不可欠であり、その抑制も癌治療に重要な意味を持つと考える。本研究では抗血管作用を有す二種類の物質、すなわち血管内皮細胞増生阻害物質である作用を有す二種類の物質、すなわち血管内皮細胞増生阻害物質であるfumagillin誘導体TNP-470と強力な血小板凝固作用を有す合成トロンボキサンTXA2、の抗腫瘍効果と細胞毒性抗癌剤との併用効果を検索して以下の結果を得た。1)TNP-470 20mg/kgの隔日投与は、マウス皮下移植Lewislung carcinomaとB16melanomaに対して、MMC2mg/kgまたはADM2.5mg/kg隔日投与と同等以上の抗腫瘍効果を発揮した。体重減少もほぼ同等であった。2)TNP-470とMMCまたはADMとの併用は、各薬剤の単独投与より抗腫瘍効果の増強をもたらして相加効果を認めた。体重減少は単独投与と併用投与との間に差はなかった。3)移植後早期(第3日)に治療を開始した場合TNP-470とMMCの併用は完全に腫瘍を抑制した。4)TXA2静脈内投与のマウスLD50は358mcg/kgであった。TNP-470は、細胞毒性抗癌剤に匹敵する抗腫瘍効果をもたらし、これは血管内皮細胞増生阻害作用によるものとみなされる。しかし本物質単独では完全な腫瘍抑制は得られず、細胞毒性抗癌剤の併用が望まれる。TXA2については全身毒性の検定にとどまった。癌治療への血管増生阻害剤の導入は原理的にみて極めて魅力に富むアプローチであり、本研究はその実効性を強く示唆するものと考える。