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新規抗腫瘍性ヌクレオシドDMDCおよびCNDACの作用機序の解明

阐明新型抗肿瘤核苷DMDC和CNDAC的作用机制

基本信息

批准号：
04152006
负责人：
松田彰
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1992
资助国家：
日本
起止时间：
1992 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

我々の研究室で合成したDMDC(2^1-deoxy-2^1-methylidenecytidine)やCNDAC(2^1-C-cyano-2^1-deoxy-1-β-D-arabinofuranosylcytosine)は,現在急性白血病の治療薬として用いられているara-Cと同様な2^1-deoxycytidineの誘導体である.しかし,DMDCやCNDACは,ara-Cとは異なり固形腫瘍に対しても優れた制癌効果を示した.今年度はこれらのヌクレオシド類の制癌性発現の作用機序を調べ次の点を明かした.1)ヒト固形癌細胞を用いてこれらのヌクレオシドがどのリン酸化酵素により活性化され5^1-モノリン酸になるかを検討したところ,これらは2^1-deoxycytidineの添加によりその細胞毒性が著しく減弱された.一方,cytidineや他のヌクレオシド類を添加しても細胞毒性が減弱しなかった。したがって,これらの制癌性ヌクレオシドは細胞のデオキシシチジンキナーゼにより第一段階目の活性化を受けていることが推察された.2)次に同じ細胞を用いてどの高分子の合成阻害が起きているかを調べたところ両者ともDNAの合成阻害が起きていることが明らかになった.3)DMDCおよびCNDACの5^1-トリリン酸体を化学的に合成しcalf thymus由来のDNApolαに対する作用を検討した.両者ともdCTPと競合的にDNApolαを阻害した.またその阻害は取り込み型であった.4)シチジンデアミナーゼはara-Cを良い基質として認識しara-Uに分解する.しかし,DMDCは本酵素の基質にはならないことが明かになった.CNDACは基質になるもののara-Cの分解速度の数十分の一であった.

In our laboratory, we synthesized DMDC(2^1-deoxy-2^1-methyladenecytidine) CNDAC(2^1-C-cyano-2^1-deoxy-1-β-D-arabinofuranosylcytosine), which is now used as an inducer of ara-C in the treatment of acute leukemia. DMDC and CNDAC have been working together since 1998 to improve the quality of the products. This year, the mechanism of action of anti-cancer cells was modulated by the addition of 2^1-deoxycytidine. 1) The cytotoxicity of solid cancer cells was attenuated by the addition of 5^1-deoxycytidine. In addition,cytidine and other toxic substances are added to reduce cytotoxicity.したがって, The first step of activation of the first phase of the first phase of The chemical synthesis of calf thymus and the role of DNApolα in the synthesis of calf thymus are discussed. DCTP The resistance of the system is very low. 4) The resistance of the system is very low. DMDC is the substrate of this enzyme.CNDAC is the substrate of ara-C. The decomposition rate of ara-C is ten times higher.