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生体高分子機能を修飾する抗がん化合物の合成と作用解析

改变生物聚合物功能的抗癌化合物的合成和作用分析

基本信息

批准号：
08266101
负责人：
松田彰
金额：
$ 8.38万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度の研究で以下のことを明らかにした.昨年度合成した固形がんに優れた活性を示す3'-C-ethynyluridine (EUrd)および-cytidine (ECyd)の構造-活性相関を調べた。核酸塩基部を変換したエチニル体では活性が、cytosine>uracil>adenine>5-F-cytosine=5-Furacil>>thymine=guanineの順になった.一方、糖部置換基はアセチレン体が最も活性が高く、プロピン、ブチンにするに従い活性は減弱し、ビニル、エチル体はほとんど活性を示さなかった.新規ネオカルジノスタチンの10員環アナログの合成に成功した.本化合物はguanine選択的アルキル化を起こし、DNA切断に必須な構造は、単純な交差共役ジエインであることを明らかにした.タキシニンの化学修飾により分化誘導佐用を市示す化合物を得るとともに、光反応生成物がP糖蛋白質の機能阻害活性を有することを見い出した.抗腫瘍性天然物ハリコンドリンBの合成ルートをほぼ完了し、合成中間体のいくつかにcytotoxicな構造を見い出した.サイクリックADPリボース安定等価体であるカーボサイクリックIDPリボースを合成した.細胞分化の特異的調節因子であるレチノイン酸の作用を制御する化合物として、その拮抗物質、作用増強物質を合成し、核内レセプターレベルでの作用であることを明らかにした.PCNDACをリカンドとしたアフィニティークロマトグラフィーより、ATP存在下dCydをリン酸化する酵素を約2000倍に精製した.CNDAC, DMDCおよびaraCはがん遺伝子を導入した形質転換細胞に対しin vitoroとin vivoで異なる抗腫瘍性を示した.特に、CNDACはin vivoでDMDCやaraCに比して優れた活性を示した.これらの化合物に対する腫瘍細胞側の規定因子はdCyd kinaseの酵素活性と細胞内蓄積量であることを明らかにした.FUdRによるアポトーシスの誘導過程でプロテアーゼが関与することを明らかにした.

This year's research is as follows: The structure-activity correlation of 3'-C-ethynyridine (EUrd) and-cytidine (ECyd) was studied. Nucleic acid base changes The activity of the sugar substitution group is high, the activity of the sugar substitution group is low, and the activity of the sugar substitution group is high. The synthesis of the 10-member ring of the new generation of the ring was successful. The compound is a guanine derivative, and DNA cleavage is necessary for the structure and purity of the compound. The chemical modification of P-glycoprotein showed that P-glycoprotein had the function of inhibiting the activity of P-glycoprotein. The synthesis of anti-tumor natural products has been completed, and the structure of synthetic intermediates has been discovered. IDP is composed of ADP and ADP. A specific regulator of cell differentiation, a compound that regulates the action of acid, an antagonist, an enhancer, a synthetic, nuclear regulator, a 2000-fold purified enzyme of dCyd in the presence of ATP.CNDAC DMDC and araC have been shown to be resistant to tumor in vitro and in vivo. In particular, CNDAC is in vivo and DMDC and araC are active. The regulation factors of the tumor cell side include the enzyme activity and intracellular accumulation of dCyd kinase.