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ドラッグデザインによる新しい抗がん剤の合成

通过药物设计合成新的抗癌药物

基本信息

批准号：
09255101
负责人：
松田彰
金额：
$ 48万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

1.新規抗腫瘍性ヌクレオシドEcydは、注射薬として固形癌を対象に米国で第1相臨床試験に入った.2.種々のヒト腫瘍細胞のエチニルヌクレオシドに対するin vitro薬剤感受性を調べ,各細胞におけるp53の表現型との関連性を検討し,変異型p53遺伝子を有する腫瘍細胞は,野生p53遺伝子を有する腫瘍細胞に比較し有意に感受性が低いことを明らかにした.3.EcydおよびEurdは哺乳動物細胞内でEcyd 5'-triphosphate(ECTP),またはethynyluridine 5'-triphosphate(EUTP)に代謝され,これらがCTPまたはUTPとRNA polymeraseを競合的に強く阻害した(ECTP ; Ki=21nM、CTP ; Km=8μM、EUTP ; Ki=84nM、CTP ; Km=13μM).ヒト癌細胞でのECTPの細胞内滞留時間の半減期は15〜30時間であった.EcydはFM3A細胞の28SrRNAのfragmentationを引き起こし、3.2kb,3.0kb,および1.5kbに断片化した.その切断様式を解明した.さらに,Ecydによる作用機序の一つに内因性Rnase Lの活性化経路が関与している可能性が示唆された.4.Ecydの構造―活性相関を調べる目的で,4'α-位に種々の炭素官能基を導入したdCydおよびCyd誘導体を合成した.これらの中で,4'α-Me,CN,およびC=CH体がL1210細胞に10^<-7>Mで増殖抑制活性を示したが,KB細胞には活性を示さなかった.しかし,こららの化合物は,強力な抗HIV作用を示した.5.蛋白合成阻害剤であるホスミドシンの脱メチル体とそのN-アセチル体を合成した.これらは,種々のヒト胃・大腸がん細胞の増殖をIC_<50>=6-190μMで抑制した.6.ハロゲン化オリゴピロール誘導体を合成し、それらのDNA切断活性と抗腫瘍活性を測定し活性物質を見いだした.

1. The new regulations are resistant to sex-related diseases, Ecyd, and injection. Solid cancer is similar to that of the United States. 2. All kinds of tumor cells were not sensitive to in vitro, and each cell was linked to p53, and the p53 gene of the same type was found to have a cell cycle. Wild p53 cells are more susceptible than intentional ones. 3.Ecyd, milk, Eurd, lactation animals, Ecyd 5'-triphosphate (ECTP), ethynyluridine 5'-triphosphate (EUTP), ECTP (ECTP). Ki=21nM, CTP; Km= 8 μ M, EUTP; Ki=84nM, CTP; Km= 13 μ M). The intracellular retention time of cancer cell cycle ECTP cell was reduced from 15 to 30 hours. Ecyd FM3A cell 28SrRNA fragmentation was induced, 3.2kb was 3.0kb, and 1.5kb was fragmented. The way to cut off is to explain the situation. The sequence of the action mechanism of Ecyd receptor indicates that the endogenous Rnase L activation pathway and the possibility of activation are instigated. 4. The production of Ecyd and the activation of carbon functional groups at 4'α-position are introduced into the synthesis of dCyd compounds. 4'α-Me,CN, C=CH body L1210 cell 10 ^ & lt;-7>M colony inhibition activity and KB cell activity show cell inhibition activity. The potent anti-HIV effect of the compound was shown to be similar to that of the compound. Protein synthesis hinders the synthesis of protein. IC_<50>=6-190 μ M inhibits the growth of mammalian cells. 6. The synthesis, DNA cut-off activity, antitumor activity, bioactivity assay and bioactivity assay were used to determine the bioactivity.