ドラッグデザインによる新しい抗がん剤の合成

1.新規抗腫瘍性ヌクレオシドEcydは、注射薬として固形癌を対象に米国で第1相臨床試験に入った.2.種々のヒト腫瘍細胞のエチニルヌクレオシドに対するin vitro薬剤感受性を調べ,各細胞におけるp53の表現型との関連性を検討し,変異型p53遺伝子を有する腫瘍細胞は,野生p53遺伝子を有する腫瘍細胞に比較し有意に感受性が低いことを明らかにした.3.EcydおよびEurdは哺乳動物細胞内でEcyd 5'-triphosphate(ECTP),またはethynyluridine 5'-triphosphate(EUTP)に代謝され,これらがCTPまたはUTPとRNA polymeraseを競合的に強く阻害した(ECTP ; Ki=21nM、CTP ; Km=8μM、EUTP ; Ki=84nM、CTP ; Km=13μM).ヒト癌細胞でのECTPの細胞内滞留時間の半減期は15〜30時間であった.EcydはFM3A細胞の28SrRNAのfragmentationを引き起こし、3.2kb,3.0kb,および1.5kbに断片化した.その切断様式を解明した.さらに,Ecydによる作用機序の一つに内因性Rnase Lの活性化経路が関与している可能性が示唆された.4.Ecydの構造―活性相関を調べる目的で,4'α-位に種々の炭素官能基を導入したdCydおよびCyd誘導体を合成した.これらの中で,4'α-Me,CN,およびC=CH体がL1210細胞に10^<-7>Mで増殖抑制活性を示したが,KB細胞には活性を示さなかった.しかし,こららの化合物は,強力な抗HIV作用を示した.5.蛋白合成阻害剤であるホスミドシンの脱メチル体とそのN-アセチル体を合成した.これらは,種々のヒト胃・大腸がん細胞の増殖をIC_<50>=6-190μMで抑制した.6.ハロゲン化オリゴピロール誘導体を合成し、それらのDNA切断活性と抗腫瘍活性を測定し活性物質を見いだした.

1.新規抗腫瘍性ヌクレオシドEcydは、注射薬として固形癌を対象に米国で第1相臨床試験に入った.2.種々のヒト腫瘍細胞のエチニルヌクレオシドに対するin vitro薬剤感受性を調べ,各細胞におけるp53の表現型との関連性を検討し,変異型p53遺伝子を有する腫瘍細胞は,野生p53遺伝子を有する腫瘍細胞に比較し有意に感受性が低いことを明らかにした.3.EcydおよびEurdは哺乳動物細胞内でEcyd 5'-triphosphate(ECTP),またはethynyluridine 5'-triphosphate(EUTP)に代謝され,これらがCTPまたはUTPとRNA polymeraseを競合的に強く阻害した(ECTP ; Ki=21nM、CTP ; Km=8μM、EUTP ; Ki=84nM、CTP ; Km=13μM).ヒト癌細胞でのECTPの細胞内滞留時間の半減期は15〜30時間であった.EcydはFM3A細胞の28SrRNAのfragmentationを引き起こし、3.2kb,3.0kb,および1.5kbに断片化した.その切断様式を解明した.さらに,Ecydによる作用機序の一つに内因性Rnase Lの活性化経路が関与している可能性が示唆された.4.Ecydの構造―活性相関を調べる目的で,4'α-位に種々の炭素官能基を導入したdCydおよびCyd誘導体を合成した.これらの中で,4'α-Me,CN,およびC=CH体がL1210細胞に10^<-7>Mで増殖抑制活性を示したが,KB細胞には活性を示さなかった.しかし,こららの化合物は,強力な抗HIV作用を示した.5.蛋白合成阻害剤であるホスミドシンの脱メチル体とそのN-アセチル体を合成した.これらは,種々のヒト胃・大腸がん細胞の増殖をIC_<50>=6-190μMで抑制した.6.ハロゲン化オリゴピロール誘導体を合成し、それらのDNA切断活性と抗腫瘍活性を測定し活性物質を見いだした.