Leukozyten-Adhäsions-Defekt Typ II: Bestimmung des zugrundeliegenden Defekts im Fucosestoffwechsel

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(Wortlaut des Antrags)Als Immundefekt durch Migrationsstörung von Leukozyten wurde 1992 der Leukozyten-Adhäsions-Defekt Typ II (LAD II) beschrieben, eine congenitale metabolische Erkrankung im Fucosemetabolismus mit generalisierter Hypofucosylierung von Glycokonjugaten. Die Fucosylierungsstörung bei LAD II beruht auf mangelnder Verfügbarkeit von Guanosindiphosphat(GDP)-Fucose. Diese wird aus GDP-Mannose im Zytosol synthetisiert und durch einen spezifischen Transporter in das Golgilumen den Fucosylierungsreaktionen zugeführt. Wir identifizierten den dritten LAD II Patienten. LAD II Zellen zeigten eine normale GDP-Fucose Biosynthese aus GDP-Mannose, und die Analyse der Enzyme der Biosynthese wies normale Transcriptmengen ohne Mutationen in der Kodierungsregion der Gene auf. Der Fucoseeinbau in neu synthesierte Glykane war jedoch vermindert durch eine Störung des GDP-Fucose Transports in den Golgiapparat. Ziel ist die Klonierung und funktionale Expression des GDP-Fucose Transporters. Durch Korrektur des Phänotyps von LAD II Zellen und durch den Nachweis der Mutation im LAD II Patienten soll bewiesen werden, daß der GDP-Fucose Transporterdefekt LAD II verursacht. Die Untersuchungen ermöglichen ein besseres Verständnis der Schlüsselfunktionen fucosylierter Glykokonjugate in der Pathophysiologie immunologischer und onkologischer Erkrankungen.