Einfluß von P-Glykoprotein auf Transport, Wirkung und Nebenwirkung von Psychopharmaka am Beispiel von Neuroleptika

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(Wortlaut des Antrages)Neben dem Metabolismus bestimmen auch Transportvorgänge die Pharmakokinetik und damit Ausmaß und Dauer der Wirkung eines Pharmakons. Von besonderem Interesse für die Disposition von Psychopharmaka an deren Wirkort (Gehirn) ist hierbei ein in der Bluthirnschranke exprimiertes Transportprotein, das P-Glykoprotein (P-gp), welches P-gp Substrate sehr effizient aus dem Hirngewebe eliminiert. In dieser Untersuchung soll für eine Reihe von verschiedenen Neuroleptika zum einen in vitro geprüft werden, ob sie selbst oder ihre Hauptmetabolite P-gp Substrate sind, zum anderen soll, bei Neuroleptika mit nachgewiesener Affinität zum P-gp, im Tierversuch geprüft werden, welche pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Konsequenzen sich daraus ergeben. Es wird erwartet, daß die geplante Studie erste Hinweise darauf gibt, welche Relevanz dem P-gp unter physiologischen Bedingungen für die Pharmakokinetik, den therapeutischen Effekt und die Entwicklung von Nebenwirkungen unter Neuroleptika zukommt. Die für Neuroleptika gewonnenen Erkenntnisse sollen zumindest teilweise auch auf andere zentralwirksame Pharmaka (z.B. Antidepressiva) übertragbar sein.