Untersuchungen zur Bedeutung von P-Glycoprotein für die Hirnkinetik und zentralnervöse Wirkungen von Antipsychotika

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Eine mögliche Ursache der wenig zufrieden stellenden Effizienz der Pharmakotherapie schizophrener Störungen ist die unterschiedliche Verfügbarkeit der Wirkstoffe im Gehirn. Das beantragte Projekt soll tierexperimentell untersuchen, welchen Einfluss der ATP verbrauchende Effluxtransporter P-Glycoprotein (P-gp) auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Parameter von atypischen Antipsychotika hat. Dazu sollen Amisulprid, Aripiprazol, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon und Ziprasidon Mäusen mit intaktem und genetisch bedingt fehlendem P-gp (mdr1a/b-Doppelknockout Mäuse) verabreicht werden und die Konzentrationsverläufe der Medikamente in Gehirn und Blut (Pharmakokinetik) und Verhaltenseffekte (Pharmakodynamik) in Abhängigkeit von den Wirkstoffkonzentrationen analysiert werden. Lokomotorische Leistungen werden mit dem Rota-Rod Test und kognitive Leistungen in der Radial-Arm-Water-Maze bzw. der Barnes-Maze untersucht. Es wird angenommen, dass knockout Mäuse im Vergleich zu Wildtyp Mäusen auf Antipsychotika, die Substrate von P-gp sind, in ihrem Verhalten verstärkt reagieren, weil die Wirkstoffe im Gehirn länger verbleiben und dass Wildtyp-Mäuse nach Induktion von P-gp gegenüber solchen Antipsychotika vermindert reagieren.