動脈硬化病変におけるリポタンパクの酸化変性機序の解明と病変及び薬物治療

点击翻译按钮获取中文摘要

動脈硬化病変部位のリポタンパクの酸化変性における過酸化脂質の役割を検討し、以下の知見を得た。1.申請者が開発したマウスモデルに種々のコレステロール低下薬および抗動脈硬化薬(プロブコール、フィブレート製剤、酵素阻害薬)を投与したところ、血清コレステロールと過酸化脂質の両者の増加を抑制する薬物が、著明に大動脈へのコレステロール蓄積も抑制することが明らかとなった。この際、血清コレステロールまたは過酸化脂質のいずれか一方のみの増加を抑制しても、大動脈への脂質蓄積への関与は弱いものであった。これらのことより、大動脈への脂質蓄積には血清コレステロールおよび過酸化脂質が同程度強く関与していると思われる。申請者が開発したマウスモデルの大動脈への脂質蓄積機序を明らかにするために、マクロファージへの脂質の取り込み能について検討した。正常動物より単離したマクロファージに比べて、高コレステロールのみを負荷したマウスより単離したマクロファージへのLDLの取り込み能はわずかに増加したが、申請者が開発したマウスモデルより単離したマクロファージへの脂質の取り込み能は有意な増加を示した。正常動物より単離したマクロファージへの各動物の血清脂質の取り込み能を検討したところ、正常動物より得た血清脂質の取り込みはわずかであったが、高コレステロールのみを負荷したマウスより得た血清脂質の取り込みは有意に増加した。しかし、申請者が開発したマウスモデルより得た血清脂質の取り込みはさらに著明に増加した。以上の結果より、申請者が開発したマウスモデルはそのマクロファージ自身の脂質取り込み能が増加していること、また、その血清脂質がマクロファージに取り込まれ易くなっていることが明かとなった。現在、生体内の変性LDLの検出法についても検討中である。