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膜輸送系を主軸とする新規分子による骨粗鬆症モデルマウスの病態解明

使用以膜转运系统为中心的新型分子阐明骨质疏松症模型小鼠的病理学

基本信息

批准号：
22K17004
负责人：
山口優
金额：
$ 3万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K17004/
关键词：
Rab44 Rab GTPase Coro1c Rab44ノックアウトマウス骨組織・骨代謝解析

项目摘要

本研究の目的は、Rab44の欠失が骨粗鬆症モデルへ与える影響を調べ、その機能を明らかにすることである。研究代表者はRab44 の遺伝子異常が骨粗鬆症に関与するのではないかと考え、本遺伝子ノックアウトマウスに以下の環境因子を加えて骨粗鬆症モデルを作製し解析する。食事環境に関してはカルシウム欠乏食モデル、性ホルモン異常に関しては卵巣摘出(OVX)モデル、薬物療法に関してはステロイド投与などの薬物投与モデル、運動の影響に関して尾部懸垂モデルを作製する。また、in vitroでのCoro1cとの相互機能に対する実験を行うことにより、その分子メカニズムも解明する。質量分析の結果、Rab44がアクチン結合タンパク質であるCoronin1Cと相互作用することを見出した。免疫沈降実験ではCoro1cとの結合はRab44の野生型と不活性型（GDP型）変異体発現細胞で起こり、Rab44の活性型(GTP型)変異体発現細胞では起こらないことが明らかになった。これらの知見と一致するように、GTP型変異体の発現は破骨細胞の分化を抑制し、GDP型変異体の発現は分化を促進することがわかった。Coro1cノックダウン実験では、破骨細胞は顕著に多核形成が阻害されていた。さらに、Coro1cノックダウンにより、RAW-Dマクロファージの運動能と遊走能が阻害された。in vivoの実験系でもCoro1cノックダウンが破骨細胞形成を抑制することが明らかになった。従って、Coro1cノックダウン細胞において破骨細胞の細胞形成と融合が減少するのは、マクロファージの運動性が減少したことに起因している可能性が考えられた。以上の結果から、Coro1cはGDP特異的Rab44エフェクターでありマクロファージの細胞運動を調節することで破骨細胞形成を制御することが明らかになった。

The purpose of this study was to modulate the effects of Rab44 deficiency on osteoporosis and to clarify its function. The study's representatives analyzed the relationship between the Rab 44 gene abnormality and the development of rough osteoporosis by examining the following environmental factors. Food environment is related to food shortage, sex abnormality, egg extraction (OVX), drug therapy, drug delivery, exercise and tail suspension. Coro 1c in vitro, Coro The results of mass analysis, Rab 44 and Coronin 1C interaction, were shown. The immune sedimentation system is composed of Coro 1c and Rab 44 wild-type and inactive (GDP-type) allogeneic cells, and Rab 44 active (GTP-type) allogeneic cells. The development of GTP-and GDP-type allogeneic proteins inhibits osteoclast differentiation, while the development of GDP-type allogeneic proteins promotes osteoclast differentiation. Coro 1c is the first cell in the world to form osteoclasts. Coro 1c, Coro 1c In vivo, osteoclast formation is inhibited by the presence of coro1c. The possibility of osteoclast cell fusion is examined. As a result, Coro 1c is a GDP-specific Rab 44 that regulates cell movement and controls osteoclast formation.