APPとタウ遺伝子のダウン症候群患者脳における発現制御

唐氏综合症患者大脑中 APP 和 tau 基因表达的调控

基本信息

批准号：
05858108
负责人：
小山文隆
金额：
$ 0.77万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05858108/
关键词：
ダウン症候群 APP タウ upregulation アルツハイマー病 APP-751 4-repeatタウ

项目摘要

ダウン症候群(DS)は beta-アミロイドの前駆体である beta-amyloid protein precursor(APP)遺伝子がのっている第21番染色体が3つ(トリソミ-)あることで定義される。40才以降の DS 患者のほとんどの脳にはアルツハイマー病(AD)に特徴的な二つの病理学的変化が認められることから、老人や AD 脳で見いだせなかったような明確な遺伝子発現の変化を DS 脳では検出できる可能性が高い。本年度の研究では、APP とタウ mRNA 前駆体の alternative splcing とそれぞれの mRNA レベルを DS と正常で比較した。APP とタウのアイソフォームの発現を正常と DS 脳で比較すると両者のあいだに明確な差異は見いだせなかった(ただし APP-770 の発現は有意に増大していたがこれは DS の神経細胞数の減少および特徴的なグリオーシスによるものと考えられる)。これに対し、APP とタウの mRNA 濃度については正常、DS間で明確な差が認められた。 APP mRNA レベルは個体差が大きかったが、群全体としては mRNA レベルは DS 脳で有意上昇していた。同様にタウの mRNA レベルも有意に上昇していた。このような upregulation は他の二種の神経細胞特異的なタンパク質では認められなかった。さらに、老人脳で認められた APPとタウ mRNA 間の相関性は DS 脳でも確認されたが、 DS の場合には正常のものとは異なっていた。すなわち、APP-695 と 3-repeat タウ間の比例関係は DS でも認められたが APP-751 と 4-repeat タウ間の関係は DS 脳では認められなかった。これらのことから DS 脳は APP とタウの発現の upregulation、 APP-751 と 4-repeat タウ間の協調的発現の欠除の二点で特徴づけられることがわかった。

唐氏综合征（DS）定义为存在三个染色体21（Trisomi-）的存在，β-淀粉样蛋白前体（APP）基因是β-淀粉样蛋白的前体。由于40岁以后的大多数DS患者都显示出阿尔茨海默氏病（AD）的两个病理变化特征，因此他们很可能可以检测到DS脑中基因表达的明显变化，例如在老年人或AD大脑中发现的基因表达。在今年的研究中，将APP和TAU mRNA前体的替代剪接和各自的mRNA水平与正常术语进行了比较。比较在正常和DS大脑中APP和TAU同工型的表达，两者之间没有发现明显的差异（尽管APP-770的表达显着增加，这可能是由于DS和特征性神经病中神经元计数的减少所致）。相比之下，APP和TAU的正常mRNA浓度之间以及ds之间存在明显的差异。尽管个体的APP mRNA水平在很大程度上有所不同，但DS大脑的mRNA水平显着升高。同样，tau mRNA水平显着升高。其他两个神经元特异性蛋白未观察到这种上调。此外，在DS脑中还确认了在老年大脑中观察到的APP和Tau mRNA之间的相关性，但是在DS的情况下，它与正常情况有所不同。换句话说，在DS中观察到APP-695和3重复TAU之间的比例关系，但是在DS脑中未观察到APP-751和4重复TAU之间的关系。这些发现表明，DS脑的特征是两个因素：APP和TAU表达的上调，以及App-751和4重复TAU之间缺乏协调的表达。