Constrained analogues of neuropeptides to identify the bioactive conformation at different receptors and develop subtype selective ligands

点击翻译按钮获取中文摘要

Neuropeptide modulieren eine Vielzahl physiologisch relevanter Interaktionen im Nervensystem, wie Kontrolle der Nahrungsaufnahme, Schmerzleitung und Schlaf. Im Rahmen dieses Antrages sollen die biologisch relevanten Strukturen der Peptide identifiziert werden und die Voraussetzungen für Ligand-Rezeptor Interaktionen charakterisiert werden. Folgende Arbeiten sind hierfür geplant:- Synthese konformativ eingeschränkter Dipeptid-Bausteine (Prof. Reiser, Univ. Regensburg [Rb]).- Synthese von Peptiden mit Cyclopropanaminosäuren (Prof. Reiser, Univ. Rb, Prof. Beck-Sickinger, Univ. Leipzig [Lei]).- Biologische Testung der Peptide (Affinität, Signaltransduktion) (Prof. Beck-Sickinger, Univ. Lei), weitergehende Tests durch internationale Kooperationspartner.- Charakterisierung der Struktur der biologisch aktivsten oder selektivsten Liganden (Prof. Reiser, Univ. Rb, Prof. BeckSickinger, Univ. Lei in Kooperation mit Dr. Zerbe, ETHZ).- Entwicklung eines kombinatorischen Ligandenscreeningsystems für G-Protein gekoppelte Rezeptoren (Prof. Beck-Sickinger, Univ. Lei). Arbeiten mit folgenden Neuropeptiden sollen im Rahmen dieses Projektes durchgeführt werden:- Entwicklung konformativ eingeschränkter Liganden des Calcitonin-gene-related peptide (CGRP) mit Affinität zum CGRP1-Rezeptor.- Entwicklung von Rezeptorsubtyp selektiven Orexin-Analoga.- Entwicklung von Y1- und Y4-Rezeptor selektiven Verbindungen des Neuropeptids NPY und Identifizierung der bioaktiven Strukturen.