グルタミン酸誘発神経毒性に対するプロスタグランジンE2の保護作用に関する研究

前列腺素E2对谷氨酸所致神经毒性的保护作用研究

• 批准号: 07772202
• 负责人: 田村 豊
• 金额: $ 0.51万
• 依托单位: Fukuyama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07772202/
• 关键词: 一酸化窒素; グルタミン酸; 初代培養; 神経毒性; 大脳皮質; PKA; PGE2; NMDA受容体

グルタミン酸神経毒性に対するプロスタグランジン(PC)E_2の保護作用機序を検討する目的でラット初代培養大脳皮質ニューロンを用いて実験を行った。最初にPGE_2の保護作用発現に関与するPGE_2受容体サブタイプの検討を行った。グルタミン酸神経毒性に対してEP_2受容体作動薬のbutaprostはPGE_2と同程度の保護作用を発現したがEP1受容体作動薬の17-phenyl-ω-trinor-PGE_2おのびEP_3受容体作動薬のM&B28767は保護作用を発現しなかった。次に諸種興奮性アミノ酸に対するPGE_2の作用を検討したところ、PGE_2はグルタミン酸およびN-methyl-D-aspartate(NMDA)誘発神経毒性を抑制したが、non-NMDA受容体作動薬のカイニン酸神経毒性は抑制しなかった。EP_2受容体はGs蛋白と連関することからPGE_2の細胞内cyclic AMP含量に対する作用を検討したところ、PGE_2は保護作用を発現した濃度と同じ濃度範囲において細胞内cyclic AMPレベルを上昇させた。さらに、グルタミン酸神経毒性に対するPGE2およびbutaprostの保護作用はcyclic AMPdependent-protein kinase(PKA)阻害薬であるH-89によりほぼ完全に拮抗された。グルタミン酸神経毒性はCa^<2+>の過剰流入により惹起されることからグルタミン酸誘発Ca^<2+>流入に対するPGE_2の作用を検討したが、PGE2は有意な作用を発現しなかった。さらにPGE_2は一酸化窒素(NO)生成試薬により誘発される神経毒性は抑制しなかった。以上の知見は、PGE_2がEP_2受容体を介してNMDA受容体性グルタミン酸神経毒性を選択的に抑制することを示唆する。その機序はcyclic AMP-PKA系を活性化しCa^<2+>流入移行NO生成に至るまでの過程を抑制することによると推察される。

To investigate the protective mechanism of (PC)E_2 in response to the neurotoxicity of P. chinensis, we conducted a preliminary study on the application of P. chinensis E_2 in primary culture. A preliminary study on the protective effects of PGE_2 on the development of PGE_2 receptors was carried out. The protective effect of butaprost on EP_2 receptor actuation agent was observed to the same extent as that of PGE_2 receptor actuation agent. The protective effect of 17-phenyl-ω-trinor-PGE_2 receptor actuation agent on EP_3 receptor actuation agent was observed. The effects of PGE_2 on excitatory acids were investigated. PGE_2 inhibited neurotoxicity induced by N-methyl-D-aspartate(NMDA) and non-NMDA receptor action. The protective effect of PGE_2 was observed at the same concentration as that of PGE_2. The protective effects of PGE2 and butaprost against the toxic effects of PGE2 and butaprost were completely antagonized by the protective effects of H-89 against cyclic AMPdependent-protein kinase(PKA). The effect of PGE2 on Ca^<2 +> influx induced by acid toxicity was investigated and the effect of PGE2 on Ca^<2+> influx induced by acid toxicity was observed. PGE_2 is an inhibitor of the production of nitric oxide (NO). These findings suggest that PGE_2 and EP_2 receptors mediate the selective inhibition of NMDA receptor toxicity. The mechanism of cyclic AMP-PKA activation and Ca^<2+> influx into NO formation was investigated.

项目成果

YUTAKA TAMURA: "Mechanisms of prostaglandin E_2-induced pretection against glutamate cytotoxicity in cultured cortical neurons" The Japanese Journal of Pharmacology. 67(Supplement). 230- (1995)

YUTAKA TAMURA：“前列腺素 E_2 诱导的保护培养皮质神经元谷氨酸细胞毒性的机制”《日本药理学杂志》。