多因子遺伝子病としての高血圧の代謝性因子の追究

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高血圧症は多因子性遺伝的疾患とされてきた。我々は高血圧の多因子性を解明するために遺伝的高血圧の症患モデルである高血圧自然発症ラット(SHR)を用い、主遺伝子の効果を顕在しうる呑龍ラットとの戻し交配を行い、血圧と細胞内Caを測定することで細胞レベルでのCa代謝異常を中間表現型とするユニークな連鎖解析モデルを作成した(Ohno et al, Clin Exp Pharm Physiol, 1995)。候補遺伝子の一つである2型筋小胞体Caポンプ遺伝子の制限酵素多型と血圧および細胞内Caが主遺伝子を判別した上でリンクすることを明らかにした。この戻し交配解析において、主遺伝子座位を明らかにすることを目的とし以下の検討を行った。ラット染色体上にMappingされたMicrosattelite marker (Serikawa et al, Genomics, 1992)を用い、特にSHRにおいて血圧との連関が報告されている以下の遺伝子座位、CEAR, LSN, SA (Chromosome1), D2N35 (Chromosome2), SCA2A (Chromosome3), IL6 (Chromosone4), GH, NGFRR, PPY, ACE, NOS2 (Chromosome 10) ,REN (Chromosome 13), TNF (Chromosome 20)などについて、上記のSHRと呑龍ラットとの特殊な戻し交配において統計遺伝学手法を用いて、主遺伝子座位がこれらの候補遺伝子座位と一致するかどうかについてのスクリーニングを行った。この結果から主遺伝子座位をMappingすることに成功した。また、すでに筋小法体Caポンプ遺伝子が細胞内Caの増加に寄与することを明らかにしたが、血圧に関しては両遺伝子に相互作用があり、主遺伝子がヘテロの時に筋小胞体Caポンプ遺伝子座位の血圧との連関が示された。