不斉合成手法に基づくプロスタグランジン分子リガンドの設計

基于不对称合成方法的前列腺素分子配体设计

• 批准号: 08651025
• 负责人: 古田 享史
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Gifu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08651025/
• 关键词: プロスタグランジン; 受容体; 抗腫瘍性PG; 分子リガンド

プロスタグランジン受容体特異的人工分子リガンドの効率合成のための高選択的合成プロセスについては、その基本骨格の構築に関して金属有機化合物の活用によりほぼ確立することができた。また、受容体機能解析のための受容体分子リガンドを設計し、合成することができた。具体的には、抗腫瘍性プロスタグランジンとして知られるΔ^<12>-PGJ_2の人工類緑体であるΔ^7-PGA_1メチルエステルを構造修飾し、化学的および生物学的に安定で高い活性を持つ分子を設計し、合成した。Δ^7-PGA_1メチルエステルは血清中極めて迅速に代謝されてしまうことが確認されているが、創製した分子リガンドは代謝安定性が大幅に改善された。続いて、抗腫瘍性PGの活性発現に直結した受容体タンパク質の捕獲、同定を目的とした光親和性標識用分子プローブの設計を検討した。抗腫瘍性PG類は従来の局所ホルモン作用を示すプロスタグランジンとは異なり、その受容体は細胞膜ではなく細胞内に存在すると考えられている。そこで、創製した分子リガンドに、脂溶性で、光感応性のアジト基と検出のための放射核種を導入した分子プローブを設計し、有機金属手法を活用して合成することができた。現在、この分子プローブを用いた生化学実験が進行中である。J型プロスタグランジン類の側鎖部分の系統的構造修飾による人工リガンドの創製についても検討し、既にいくつかの候補化合物の合成にも成功している。これらの化合物とプロスタグランジン受容体との相互作用についても検討していく予定である。

The efficiency of synthesis of receptor-specific artificial molecules is highly selective, and the use of metal-organic compounds in the construction of basic frameworks is well established. The function analysis of the receptor and the molecular design of the receptor are discussed. The specific anti-tumor properties of the artificial chloroid, such as Δ^ -PGJ_2, Δ ^7-PGA_1, Δ^<12>-PGJ_2, Δ ^7-PGJ_1, Δ ^7-PGJ_2, Δ ^7-PGJ_1, Δ ^7-PGJ_2, Δ ^7-PGJ_2, Δ ^7-Δ^7-PGA_1-PGA_1-P The design of photoaffinity marker molecules for the capture and identification of anti-tumor PG is discussed. Anti-tumor PG has been shown to function in a variety of ways. In addition, the invention of molecular molecules, lipid solubility, photosensitivity, and the introduction of radionuclides, molecular design, and the use of organic metal methods are also discussed. Now, molecular biology is in progress. The structural modification of the side lock part of the J-type polymer structure, the creation of artificial polymer, and the synthesis of candidate compounds were successfully completed. The interaction of these compounds with the receptor is discussed in detail.

项目成果

M.Suzuki: "Chemical Implications for Antitumor and Antiviral Prostaglandins : Reaction of Δ^7-Prostaglandin A_1 and Prostaglandin A_1 Methyl Esters with Thiols." J.Am.Chem.Soc.(印刷中).

M.Suzuki：“抗肿瘤和抗病毒前列腺素的化学意义：Δ^7-前列腺素 A_1 和前列腺素 A_1 甲酯与硫醇的反应（J.Am.Chem.Soc）。”

K.Akimaru: "Induction of MRP/GS-X Pump and Cellular Resistance to Anticancer Prostaglandins." Cytotechnology. 19. 221-227 (1996)

K.Akimaru：“MRP/GS-X 泵的诱导和细胞对抗癌前列腺素的耐药性。”

K.Akimaru: "Cell Growth Inhibition by Anticancer Prostaglandin and Its Modulation by MRP/GS-X Pump." Eicisanoids and Other Bioactive Lipids in Cancer,Inflammation,and Radiation Injury. (印刷中).

K. Akimaru：“抗癌前列腺素对细胞生长的抑制及其通过 MRP/GS-X 泵的调节。” Eicisanoids 和其他生物活性脂质在癌症、炎症和放射损伤中的作用（正在出版）。