SCID-huマウスによるSLE発症機構の解明:病的自己抗体産生におけるB細胞-T細胞相互作用の解析と抗接着因子療法の臨床応用への可能性に関する研究

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[目的]1)同一のヒト免疫系をできるだけ多くのSCIDマウスに均一に再構築するための方法論を確立し、2)各種抗接着因子抗体のヒトB細胞活性化に与える影響を解析する。[結果]1)i)ヒトリンパ球採取の方法:通常の末梢静脈血採血(一回100ml)により約1.5x10^8個のリンパ球が採取され、最大で約10匹のSCID-huマウスが作成可能であるが、より効率的なリンパ球採取法はリンパ球分離装置(リンファフェレ-シス)によるものである。一回(400mlの血液よりリンパ球分画を分離)で最大6x10^8個のリンパ球採取が可能であり、約30匹のSCID-huマウスを作成可能となる。ii)ヒトリンパ球生着の効率化:SCIDマウスへのヒトリンパ球の生着率は放射線照射(3Gy)と抗アシアロGM1抗体(抗マウスNK細胞)で前処置することにより飛躍的に向上することが示された。実際移植1ヶ月後のマウス血清中のヒト免疫グロブリン値は上記処置にて約10倍増大した。前処置を施行することにより、B細胞活性化解析に必要な移植ヒトリンパ球数は1.5x10^7個/マウスで充分であることが確認された。2)T-B細胞相互作用に関与する各種細胞間因子に対する抗体(抗DR,抗LFA1)のB細胞活性化に与える影響をSCID-huマウスにおいて解析した。抗DR抗体(L243)及び抗LFA1α(CD11a)抗体ともに移植2週後のヒト抗体産生を著明に抑制し、またその抑制効果は抗体のFc部分を除いたF(ag')_2にても認められ、その抑制効果が単に細胞障害作用によるものでなくT-B細胞相互作用を阻害した結果であることが示唆された(第24回日本臨床免疫学会にて報告)。以上よりa)SCID-huマウスにおいてもヒトT-ヒトB細胞相互作用がヒトB細胞活性化に重要であり、b)その相互作用を阻害することによりB細胞活性化をコントロールできることがin vivoの系で明らかにされた。現在SLEおよびRA患者の臨床検体を用い、その臨床応用の可能性につき検討を加えている。