心筋虚血再灌流障害における細胞内情報伝達機構の解明および抗接着分子療法の確立

心肌缺血再灌注损伤细胞内信号转导机制的阐明及抗粘连分子治疗的建立

基本信息

批准号：
08670766
负责人：
世古義規
金额：
$ 1.54万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08670766/
关键词：
心筋虚血再灌流障害心筋細胞血管内皮細胞細胞内情報伝達 VEGF

项目摘要

1.心筋虚血再灌流障害のin vitroのモデルとして、ラットの培養心筋細胞に低酸素負荷および低酸素負荷後再酸素化刺激を行ない、細胞内情報伝達系の活性化を解析した。低酸素刺激および低酸素負荷後再酸素化刺激によって、これまでにSrc familyのチロシン・キナーゼ→p21^<ras>、Raf-1キナーゼから→MAPキナーゼ→S6キナーゼ、PI3キナーゼ、さらに接着斑に関連するチロシン・キナーゼ(FAK、paxillin)などの一連のリン酸化カスケードが活性化されることを明かにした。今回、さらにRac1キナーゼの下流にあってストレス反応で重要な経路(p65^<PAK>)→p38MAPキナーゼやJak/STAT系が活性化されることを明らかにするとともに、低酸素負荷によってきわめて短時間のうちに心筋細胞からVEGFが放出され、それが心筋細胞上のVEGF receptorに作用することによってこれらの一連のシグナル・カスケードが活性化される、というオートクライン機構が存在することを明らかにした。また今回、低酸素負荷後再酸素化刺激(oxidative stress)によって活性化される一連のシグナル・カスケードも何らかの生理活性物質のオートクライン機構を介していることを明らかにした。現在、この生理活性物質の単離および解析を行っている。2.1.のin vitroの解析で、虚血刺激によって心筋細胞からVEGFがきわめて短時間のうちに放出されることが明らかになったことから、ヒトで実際に心筋虚血時にVEGFが放出されるか否かを解析するため、早期に再灌流療法を行った急性心筋梗塞患者の血清中のVEGF濃度を測定した。急性心筋梗塞発症早期の血清中のVEGF濃度はコントロール群と比べて著明に上昇しており、それは早期の再灌流療法によって少なくとも20〜30分以内にコントロール群と同じ正常範囲にまで低下することが明らかになった。

1.作为心肌缺血 - 再灌注损伤的体外模型，培养的大鼠心肌细胞受到缺氧和缺氧负荷后的重氧刺激，并分析了细胞内信号传导系统的激活。 They have revealed that hypoxia and reoxygenation stimulation following hypoxia loading have previously been activated by activation of a series of phosphorylation cascades, including Src family tyrosine kinase → p21^<ras>, Raf-1 kinase → MAP kinase → S6 kinase, PI3 kinase, and focal adhesion-related tyrosine kinases (FAK, paxillin).我们进一步揭示了Rac1激酶和p38map激酶和jak/stat系统的下游途径在压力响应中被重要的途径（p65^<pak>）激活，并且由于在非常短的时间内，由于在非常短的时间内，vegf释放了VEGF的自动分泌机制。激活这些系列信号级联反应。我们还透露，在缺氧负荷后通过氧化应激激活的一系列信号级联反应也通过某些生理活性物质的自分泌机制介导。当前，该生物活性物质正在分离和分析。在2.1中，体外分析显示，缺血刺激在很短的时间内从心肌细胞中释放了VEGF。为了分析在心肌缺血期间在人类中实际释放的VEGF，我们测量了接受早期再灌注疗法的急性心肌梗死患者的血清VEGF浓度。与对照组相比，急性心肌梗塞早期的血清VEGF浓度显着增加，发现在早期再灌注疗法的情况下至少在20-30分钟内将其降低到与对照组相同的正常范围。