病的心肥大関連転写因子TEF-1の心筋特異的活性制御機構

与病理性心脏肥大相关的转录因子TEF-1的心肌特异性活性调节机制

• 批准号: 08670793
• 负责人: 苅谷 研一
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08670793/
• 关键词: 転写因子; TEF-1; 心肥大; β-ミオシン重鎖; 心筋細胞; protein kinase C

転写因子TEF-1は、病的心肥大に際しβ-ミオシン重鎖など胎児型収縮蛋白遺伝子のプロモーターに特異的に結合してprotein kinase C(PKC)依存性に転写を活性化する。心筋細胞にはalternative splicingにより8種のTEF-1 isoform(α〜θ)が発現しており、その中にはPKCやcAMP-dependent protein kinase(PKA)により燐酸化されるisoformがある。TEF-1 isoformのうちα〜ζはβ-ミオシン重鎖の転写を活性化するが(転写活性化型isoform)、DNA結合能を欠くηとθは逆に転写を抑制する(転写抑制型isoform)。我々は以上の点を平成7年度までに明らかにしたが、平成8年度は以下の点を新たに解析した。(1)心筋肥大時に転写活性化型isoformが選択的に増加する可能性:培養心筋細胞の肥大(α_1-アドレナリン性受容体刺激による)に伴う各isoform mRNA量と各isoform間の比率の変化をRNase protection法により経時的に解析したが、大きな比率の変化は認められず、全体として発現が増大した。(2)プロモーター特異的転写制御:ミオシン重鎖(αおよびβ)と骨格筋型アクチンのプロモーターは転写活性化型isoformにより活性化されたが、ミオシン軽鎖プロモーターは影響を受けず、心房利尿ホルモンと脳利尿ホルモンのプロモーターは逆に抑制された。転写抑制型isoformはβ-ミオシン重鎖、心房及び脳利尿ホルモンのプロモーターのみを抑制した。TEF-1がこれらのプロモーターに結合する他の転写因子との複雑な相互作用を介して転写を制御することが明らかとなった。(3)ニ量体形成による転写制御:転写抑制型isoformは、転写活性化型isoformとニ量体を形成してそのDNA結合を阻害し、その結果β-ミオシン重鎖の転写を抑制することが証明された(dominant negative効果)。

Planning to write factor は TEF - 1, disease of heart hypertrophy に interstate し beta ミ オ シ ン heavy lock な ど tire type where 収 shrinkage protein heritage 伝 son の プ ロ モ ー タ ー に specific に combining し て protein kinase C (PKC) dependence に planning write を activeness す る. Cardiac fascia cells に alternative splicingによ <s:1> eight <s:1> TEF-1 isoforms (α ~ θ)が present に <s:1> PKCやcAMP-dependent protein in <s:1> てお <e:1> and そ そ kinase(PKA)によ によ phosphatidylic されるisoformがある. TEF - 1 isoform の う ち alpha - zeta は beta ミ オ シ ン heavy lock の planning write を activeness す る が (planning write activity type isoform), DNA binding energy を owe く eta と theta は inverse に planning write を inhibit す る (planning to write a restrictive isoform). I 々 は の point above を pp.47-53 7 year ま で に Ming ら か に し た が, pp.47-53 8 year は を の point under the new た に parsing し た. (1) when the heart muscle hypertrophy に planning type write activeness isoform が sentaku に raised and す る possibility: cultivate の heart muscle cell hypertrophy (alpha _1 - ア ド レ ナ リ under let body ン sex に よ る) に with う each isoform amount of mRNA と の ratio between each isoform の variations change を RNase Protection method に よ り 経 に when parsing し た が, big き な ratio の variations change は recognize め ら れ ず, all と し て 発 が now raised large し た. (2) プ ロ モ ー タ ー specific planning write suppression: ミ オ シ ン heavy lock (alpha お よ び beta) と skeletal muscle type ア ク チ ン の プ ロ モ ー タ ー は planning type write activeness isoform に よ り activeness さ れ た が, ミ オ シ ン 軽 lock プ ロ モ ー タ ー は を by け ず, atrial diuresis ホ ル モ ン と 脳 diuresis ホ ル モ ン の プ ロ モ ー タ ー は inverse に inhibit さ Youdaoplaceholder0. Planning to write a restrictive isoform は beta ミ オ シ ン heavy lock, atrial and び 脳 diuresis ホ ル モ ン の プ ロ モ ー タ ー の み を inhibit し た. TEF - 1 が こ れ ら の プ ロ モ ー タ ー に combining す る he の planning write factor と の complex 雑 な を interface interaction between し て planning write を suppression す る こ と が Ming ら か と な っ た. (3) ニ quantity body form に よ る write suppression planning: planning to write a restrictive isoform は, planning to write activeness isoform と を ニ quantity body formation し て そ の dna-binding を resistance against し, そ の results beta ミ オ シ ン heavy lock の planning write を inhibit す る こ と が prove さ れ た (dominant negative working fruit).

项目成果

Chang,K.C.et al: "Physiological hypertrophy induced by thyroid hormone improves function and Ca^<2+> handling in rat hearts with pressure-overload hypertrophy" J.Clin.Invest.(in press). (1997)

Chang，K.C.等人：“甲状腺激素诱导的生理肥大改善了压力超负荷肥大大鼠心脏的功能和Ca^2处理”J.Clin.Invest.（出版中）。