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低分子量G蛋白質Rap2とがん細胞の分化異常

低分子量G蛋白Rap2与癌细胞异常分化

基本信息

批准号：
18013044
负责人：
苅谷研一
金额：
$ 7.42万
依托单位：
University of the Ryukyus
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18013044/
关键词：
癌シグナル伝達ノックアウトマウス Rap2 MAP4K がん細胞上皮細胞極性異常

项目摘要

私共はRasファミリー蛋白質Rap2のエフェクターとしてHGK、TNIK、MINKを同定したが、これらはMAPKKKキナーゼ(MAP4K)としてJNKやp38を制御することから、Rap2はMAPキナーゼ経路を介して細胞分化に関与する可能性が高い。一方、TNIKがJNKと独立に細胞基質接着を制御することも見出しており、Rap2は未知のシグナル経路を介してがん細胞の異常形質に関与すると考えている。Rap2とがん細胞の分化異常の関連を明らかにするため、(1)未知のシグナル経路の解析、(2)がん細胞における解析、(3)遺伝学的解析を進めた。その結果、(1)で見出した新規MAP4K結合蛋白質の一つは、ショウジョウバエRolsの哺乳類ホモログで、TNIKのリン酸化標的蛋白質でもあった。この分子は細胞極性、細胞間接着に関与する癌抑制遺伝子産物DLG1のPDZドメインに結合する。DLG1は上皮細胞の細胞間接着部位に集積するが、(2)の解析ではこの分子も扁平上皮癌細胞株の細胞間接着部位にRap2、TNIK、DLG1と共局在した。この癌細胞ではTNIKの過剰発現により細胞間接着と細胞極性の喪失が認められた。(3)Rap2A,B,CおよびTNIKのコンディショナルノックアウトマウス作成を進めた。Rap2Bは、germ-line transmissionマウスと野生型マウスの仔としてヘテロマウスを得た。現在、コンディショナルノックアウトの前に全身でCre組換え酵素を発現するマウスとの交配によるnullマウスの作成を行っている。Rap2A,CおよびTNIKについても作業を進めている。また、Rap2A,B,Cは相同性が高く識別できる抗体が無かったため、比較的相同性の低いC末端領域を抗原として抗血清を得、アフィニティー精製により特異抗体を作成した。

Ras protein Rap2 is highly likely to regulate HGK, TNIK and MINK, MAPKKK protein (MAP4K) is likely to regulate JNK and p38, and Rap2 protein is likely to mediate MAP pathway and cell differentiation. A side, TNIK and independent cell matrix next to the control, see also, Rap2 unknown cell pathway related to the abnormal shape of the cell RAP2: The relationship between abnormal differentiation of cells,(1) the analysis of unknown pathways,(2) the analysis of abnormal differentiation of cells,(3) the analysis of genetics. The results showed that (1) new MAP4K binding protein was found in mammalian cells, and TNIK binding protein was found in mammalian cells. This molecule binds to the PDZ domain of DLG1, a cancer suppressor gene product involved in cell polarity and cell-to-cell adhesion. DLG1 is located in the cell-to-cell junction of epithelial cells.(2) Analysis of the molecular structure of DLG1 in the cell-to-cell junction of squamous epithelial carcinoma cell lines. These cancer cells are not immune to TNIK and cell polarity loss. (3)Rap2A,B,C TNIK Rapid2B, germ-line transmission Now, before you go, you go to the whole body, you go to the whole body. Rap2A,C TNIK Rap2A,B,C are identical to each other. Antibodies are not identified. Antibodies are purified from the C-terminal domain.