骨髄腫細胞の骨髄微小環境における接着・増殖機構の解析

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我々はヒト骨髄腫細胞株OPM-2のcation independent mannose 6 phosphate/insulin like growth factor II(CIM6P/IGF II)receptorが、接着分子としてさらにIGF IIの増殖促進の受容体として機能することを見い出し、そのligandの解明、シグナル伝達機構の解明をめざす。また我々は細胞外マトリックスのフィブロネクチン(FN)により増殖が促進される特異なヒト骨髄腫細胞株(OPM-3)を樹立し、そのシグナル伝達機構を解明する。さらに骨髄ストローマ細胞の産生するNitric oxide(NO)の骨髄腫細胞の増殖における影響を明らかにし、骨髄腫細胞の骨髄微小環境における接着、増殖機構を解明し、これらの知見をもとに骨髄腫の病態解明だけでなく骨髄腫の新たな治療法の確立に応用することを目的とする。1.骨髄腫細胞におけるCIM6P/IGF II receptorの意義骨髄腫細胞株OPM-2のCIM6P/IGF II receptorは内皮細胞だけでなく骨髄ストローマ細胞との接着にも関与し、更にこの現象は他の骨髄腫細胞株にも認められる現象であることを明らかにした。CIM6P/IGF II receptorの発現を他の骨髄腫細胞株においてRT-PCRで検討したところすべての細胞株で発現していた。2.細胞外マトリックスの骨髄腫細胞増殖機構の解析OPM-3はFNにより増殖が促進され、VLA4が関与する。Vav、Raf-1のリン酸化の増強が認められ、Ras-Raf-MAPのカスケードが重要であると考えられる。rasのdominant negative遺伝子を現在導入中である。VLA4のもう1つのリガンドであるVCAMとの相互作用を検討するためVCAM発現CHO細胞を入手し現在検討中である。3.骨髄腫細胞におけるNOによるapoptosis機構の解析我々が検討したすべての骨髄腫細胞株はnitric oxideに増殖抑制を認めた。この中でOPM5は著明なapoptpsisを認め、現在mrc、Bcl-2,bax等の遺伝子の発現を検討している。またすべての細胞株にinducible NO synthetase(iNOS)がRT-PCRにより認めた。