リン原子団を含む生理活性化合物の不斉合成

含磷原子团的生理活性化合物的不对称合成

• 批准号: 08672449
• 负责人: 渋谷 皓
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08672449/
• 关键词: チロシンキナーゼ; リパーゼ; プリンヌクレオシドフォスフォリラーゼ; 不斉合成素子; α-フルオロホスホン酸; α,α-ジフルオロホスホン酸; α-ヘテロ原子置換ホスホン酸

α-ヘテロ原子置換ホスホン酸は糖質、脂質、タンパク質などの代謝によって生じるリン酸モノエステルのミミックした構造修飾に活用され、新しいタイプの生体機能制御化合物の分子に取り入れられている。まず、ジフルオロメチレンホスホン酸誘導体の合成に広く利用可能な不斉合成素子を合成する目的でリパーゼ触媒を用いる不斉アシル化反応により2-(ω-ホスホノアルキル)-1,3-プロパンジオール誘導体の両エナンチオマーを合成した。得られた不斉合成素子をL-AP-3およびL-AP-4の効率合成に利用した(Tetrahedron:Asymmetery,1996,7(No.9),2743-2754に掲載。)一方、プリンヌクレオシドフォスフォリラーゼ(PNP)阻害活性化合物を合成する目的でシクロプロパン環を有するキラルなジフルオロメチレンホスホン酸誘導体を合成し、ホスホノアルキルグアニンの配座固定型類縁体に誘導し、生成物のPNP阻害活性を評価した。ヨードベンゼン誘導体と[diethoxyphosphinyl)difluoro-methyl]zinc bromideとのカップリング反応を応用しアリールジフルオロメチルホスホナ-ト誘導体の簡便な新規合成法を確立した(Tetrahedron,1997,53,815-822に掲載)。さらに、このカップリング反応を不飽和ハロゲン化物およびアセチレン誘導体に適用しα,α-ジフルオロアリルホスホナ-トの一般的な合成法を確立した(J.Org.Chem.,1996,61,7207-7211に掲載)。ホモキラル-1,3-ジオキサンアセタールとリン求核剤との反応によりα-ヒドロキシホスホナ-トを合成した(J.Chem.Soc.,Perkin.1 in press)、さらにチロシンキナーゼ阻害物質の合成を目的にリン酸化チロシンをミミックしたホスホヒドロキシメチルフェニルアラニン(HPmp)の両エナンチオマーを合成した(Tetrahedron,1996,52,11725-11738に掲載)。キラルなHPmpをDASTでフッ素化反応に付しホスホノフルオロメチルフェニルアラニン(FPmp)を得た。FPmpの鏡像過剰率は低く、フルオロ化はS_N1型に進行することを明らかにした。

Alpha-substituted atoms are used in the metabolism of carbohydrates, lipids, and substances, and in the molecular incorporation of novel biofunctional compounds. Also, in the synthesis of the jilouromelican acid inducer, the 2-(omega-jilouromelican)-1,3-progallican acid inducer was synthesized using a non-catalytic reaction without using a catalyst for the purpose of synthesizing a possible non-catalytic molecule. The efficiency synthesis of L-AP-3 and L-AP-4 was studied and discussed in Tetrahedron: Asymmetry,1996,7(No. 9), 2743 -2754. The synthesis of PNP inhibitor was studied for the purpose of synthesis of PNP inhibitor. The results showed that PNP inhibitor activity of PNP inhibitor was higher than that of PNP inhibitor. A new and simple method for the synthesis of [diethylphosphoryl) difluoromethyl]zinc bromide and its derivatives has been established (Tetrahedron,1997,53,815-822). A general synthetic method for the synthesis of unsaturated compounds and their derivatives was established (J. Org. Chem., 1996, 61, 7207 -7211). A-1, 3-D-1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 Perkin.1 in press), and the synthesis of a chemical inhibitor (HPmp)(Tetrahedron,1996,52,11725-11738). DAST is the best way to get rid of the virus, and FPmp is the best way. FPmp mirror rate is low, and the process of S_N1 type is very simple.

项目成果

Tsutomu Yokomatsu: "Stereocontrolled Synthesis of Hydroxymethylene Phosphonate Analogues of Phosphorylated Tyrosine and Their Conversion to Monofluoromethylene Phosphonate Analogues" Tetrahedron. 52(No.36). 11725-11738 (1996)

Tsutomu Yokomatsu：“磷酸化酪氨酸羟亚甲基膦酸酯类似物的立体控制合成及其转化为单氟亚甲基膦酸酯类似物”四面体。

Tsutomu Yokomatsu: "Enantioselective Synthesis of α-Hydroxyphosphonates through Asymmetric Pudvic Reactions with Chiral Transition Metal Catalysts" J.Chem.Soc.,Perkin Transaction 1. 1997(in press). (1997)

Tsutomu Yokomatsu：“通过手性过渡金属催化剂的不对称 Pudvic 反应对映选择性合成 α-羟基膦酸酯”J.Chem.Soc.，Perkin Transaction 1. 1997（出版中）。

Tsutomu Yokomatsu: "Lipase-Catalyzed Enantioselective Acylation of Prochiral 2-(ω-Phosphono)alkyl-1,3-propanediols:Application to the Enantioselective Synthesis of ω-Phosphono-α-amino Acids" Tetrahedron:Asymmetry. 7(No.9). 2743-2754 (1996)

Tsutomu Yokomatsu：“脂肪酶催化的前手性 2-(ω-膦基)烷基-1,3-丙二醇的对映选择性酰化：在 ω-膦基-α-氨基酸的对映选择性合成中的应用”四面体：不对称性 7（No.9）。 ）2743-2754（1996）。

Tsutomu Yokomatsu: "Synthesis of (α,α-Difluoroallyl)phosphonates from Alkenyl Halides or Acctylenes" J.Org.Chemistry. 61(No.20). 7207-7211 (1996)

Tsutomu Yokomatsu：“从烯基卤化物或Acctlens合成(α,α-二氟烯丙基)膦酸酯”J.Org.Chemistry 61(No.20)(1996)。

Tsutomu Yokomatsu: "Facile Synthesis of Aryl (difluoromethyl) phosphonates through CuBr-Mediated Cross Coupling Reactions of [(Diethoxyphoshinyldifluoromethyl] zinc Bromide with Aryl Iodide" Tetrahedron. 53(No.3). 815-822 (1997)

Tsutomu Yokomatsu：“通过溴化铜介导的溴化锌与芳基碘的交叉偶联反应轻松合成芳基（二氟甲基）膦酸酯”Tetrahedron. 53（No.3）。815-822（1997）