モノカルボン酸輸送系の組織特異的機能発現とドラッグテリバリーへの応用

一元羧酸转运系统的组织特异性功能表达及其在药物递送中的应用

基本信息

批准号：
08672471
负责人：
玉井郁巳
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

薬物の生体各臓器細胞膜透過性は、投与部位からの吸収、各臓器への分布、最終的な体外への排泄を含め薬物動態に大きな影響を及ぼす因子である。そのため、各薬物の細胞膜透過過程の機構論的解析は薬物動態の合理的な制御方法を開発する上で極めて重要である。本研究においては、モノカルボン酸系化合物に対して働くと考えられる細胞膜輸送担体として我々がクローニングしたMCT1を中心に、その他のトランスポーターを含めその機能・臓器分布解析を行い、薬物動態におけるトランスポーターの役割を明らかにするとともに、動態制御法への応用性について考察した。モノカルボン酸トランスポーターMCT1は、消化管のみならず血液脳関門を形成する脳毛細血管内皮細胞においても発現していることが、RT-PCR法および我々が作製した抗MCT1抗血清を用いた手法により明らかになった。さらに、ラットおよびウシ脳毛細血管内皮細胞の初代培細胞を用いた結果、機能的にもMCT1が両動物の血液脳関門において、脳内への取り込みおよび脳から血液中への排出の両方向に機能していることが明かとなった。また、種々臓器から得られた遺伝子解析の結果、MCT1は心臓にかなり多く、またその他の組織にも普遍的に分布していることも示された。即ち多くのモノカルボン酸系化合物が本トランスポーターを介することにより種々臓器へ分布あるいは排出されていることが示唆される。その他にもアミノ酸やペプチドおよびその類似化合物が特異的トランスポーターを介して吸収あるいは臓器移行していることが明かとなった。今後、さらに各トランスポーターの基質認識特性を含めた機能解析をさらに深めることが必要であるが、本研究成果は薬物動態制御因子の解明に大きく貢献するのみならず、今後の薬物動態最適化を目指した薬物構造デザインの戦略に有用な知見をもたらすものである。

可渗透到器官器官的药物的渗透性是对药代动力学具有重大影响的因素，包括从施用部位吸收，每个器官分布以及最终从体外排泄。因此，每种药物的细胞膜渗透过程的机械分析对于开发一种控制药代动力学的理性方法极为重要。在这项研究中，我们分析了其他转运蛋白（包括其他转运蛋白）的功能和器官分布，重点是MCT1，我们将其克隆为一种细胞膜传输载体，该载体被认为可以针对单羧酸化合物，我们研究了Transporters在药代动力学中的作用，以及其对Kinetic Controtic Control方法的应用。我们生产的RT-PCR方法和使用抗MCT1抗血清的方法表明，单羧酸转运蛋白MCT1不仅在胃肠道中表达，而且在脑毛细血管内皮细胞中也表达，形成血脑屏障。此外，使用大鼠和牛脑毛细血管内皮细胞的原代培养细胞，据揭示了MCT1在两种动物的血脑屏障中在两种动物的血脑屏障中起作用，都在摄取到大脑的两个方向上并将大脑驱散到血液中。从各种器官获得的遗传分析还表明，心脏中MCT1明显更丰富，并且普遍分布在其他组织中。也就是说，建议通过转运蛋白分布或排泄到各种器官中。还揭示了氨基酸，肽及其类似物已通过特定转运蛋白吸收或转移到器官。有必要进一步加深功能分析，包括将来每个转运蛋白的底物识别特性，而且这项研究的结果不仅有助于阐明药代动力学调节因素，而且还为未来的药物结构设计策略提供了有用的见解，该策略旨在优化药物制剂。