モノカルボン酸輸送系の組織特異的機能発現とドラッグテリバリーへの応用

一元羧酸转运系统的组织特异性功能表达及其在药物递送中的应用

• 批准号: 08672471
• 负责人: 玉井 郁巳
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08672471/
• 关键词: 薬物動態; トランスポーター; 担体輸送; ドラッグデリバリー; モノクルボン酸; 消化管吸収; 血液脳関門

薬物の生体各臓器細胞膜透過性は、投与部位からの吸収、各臓器への分布、最終的な体外への排泄を含め薬物動態に大きな影響を及ぼす因子である。そのため、各薬物の細胞膜透過過程の機構論的解析は薬物動態の合理的な制御方法を開発する上で極めて重要である。本研究においては、モノカルボン酸系化合物に対して働くと考えられる細胞膜輸送担体として我々がクローニングしたMCT1を中心に、その他のトランスポーターを含めその機能・臓器分布解析を行い、薬物動態におけるトランスポーターの役割を明らかにするとともに、動態制御法への応用性について考察した。モノカルボン酸トランスポーターMCT1は、消化管のみならず血液脳関門を形成する脳毛細血管内皮細胞においても発現していることが、RT-PCR法および我々が作製した抗MCT1抗血清を用いた手法により明らかになった。さらに、ラットおよびウシ脳毛細血管内皮細胞の初代培細胞を用いた結果、機能的にもMCT1が両動物の血液脳関門において、脳内への取り込みおよび脳から血液中への排出の両方向に機能していることが明かとなった。また、種々臓器から得られた遺伝子解析の結果、MCT1は心臓にかなり多く、またその他の組織にも普遍的に分布していることも示された。即ち多くのモノカルボン酸系化合物が本トランスポーターを介することにより種々臓器へ分布あるいは排出されていることが示唆される。その他にもアミノ酸やペプチドおよびその類似化合物が特異的トランスポーターを介して吸収あるいは臓器移行していることが明かとなった。今後、さらに各トランスポーターの基質認識特性を含めた機能解析をさらに深めることが必要であるが、本研究成果は薬物動態制御因子の解明に大きく貢献するのみならず、今後の薬物動態最適化を目指した薬物構造デザインの戦略に有用な知見をもたらすものである。

薬 content の raw body each viscera cell membrane permeability は and cast with か ら の 収, each viscera へ の distribution, the ultimate in vitro な へ の discharge を containing め 薬 content dynamic に big き な influence を and ぼ で す factor あ る. そ の た め, each 薬 の process through the cell membrane の agency theory of analytic は 薬 content dynamic の reasonable な suppression method を open 発 す で extremely on る め て important で あ る. This study に お い て は, モ ノ カ ル ボ ン acid is a compound に し seaborne て 働 く と exam え ら れ る cell membrane transport supporter と し て I 々 が ク ロ ー ニ ン グ し た MCT1 を center に, そ の he の ト ラ ン ス ポ ー タ ー を containing め そ の function, viscera distribution line analytical を い, 薬 dynamic に お け る ト ラ ン ス ポ ー タ ー の "を cut Ming ら か に す る と と Youdaoplaceholder7 に, dynamic control method へ へ 応 応 usability に に て て て to examine た た. モ ノ カ ル ボ ン acid ト ラ ン ス ポ ー タ ー MCT1 は, digestive tube の み な ら ず blood 脳 masato door を form す る 脳 capillary endothelial cells に お い て も 発 now し て い る こ と が, rt-pcr method お よ び I 々 が cropping し た resistance MCT1 antiserum を with い た gimmick に よ り Ming ら か に な っ た. さ ら に, ラ ッ ト お よ び ウ シ の 脳 capillary endothelial cells in the early training cells を using い た result, function of に も MCT1 が struck animal の blood 脳 masato door に お い て, 脳 へ の take り 込 み お よ び 脳 か ら blood へ の discharge の struck direction に function し て い る こ と が Ming か と な っ た. ま た, kind of 々 viscera か ら have ら れ た heritage 伝 analytical の results, MCT1 は heart viscera に か な り く, ま た そ の he に の organization も に distribution of common し て い る こ と も shown さ れ た. ち く more namely の モ ノ カ ル ボ ン acid is a compound が this ト ラ ン ス ポ ー タ ー を interface す る こ と に よ り kind 々 viscera へ distribution あ る い は discharge さ れ て い る こ と が in stopping さ れ る. そ の he に も ア ミ ノ acid や ペ プ チ ド お よ び そ の similar compounds が specific ト ラ ン ス ポ ー タ ー を interface し て suction 収 あ る い は viscera transitional し て い る こ と が Ming か と な っ た. In the future, さ ら に each ト ラ ン ス ポ ー タ ー の substrate know を containing め た function analytical を さ ら に deep め る こ と が necessary で あ る が, this research は 薬 content dynamic system of imperial factor の interpret に big き く contribution す る の み な ら ず, future の 薬 content dynamic optimization を refers し た 薬 content structure デ ザ イ ン の 戦 slightly に な useful knowledge を も た ら す も の で あ る .

项目成果

J.Kimura: "Brain-to-blood active transport of β-alanine across the blood-brain barrier" FEBS Lett.400(1). 131-135 (1997)

J.Kimura：“β-丙氨酸穿过血脑屏障的脑到血液主动转运”FEBS Lett.400(1) 131-135 (1997)。

T.Yamada: "Physicochemical properties of calcium polycarbophil,a water-absorbing polymer" J.Pharm.Pharmacol.48. 665-668 (1996)

T.Yamada：“吸水性聚合物聚卡波非钙的物理化学性质”J.Pharm.Pharmacol.48。

I. Tamai: "Carrier-mediated approaches for oral drug delivery" Adv. Drug Delivery Rev.20. 5-32 (1996)

I. Tamai：“载体介导的口服药物递送方法”Adv。

J.Sai: "Immunolocarization and pharmacological relevance of oligopeptide transporter PepT1 in intestinal absorption β-lactam antibiotics" FEBS Lett.392(1). 25-29 (1996)

J.Sai：“寡肽转运蛋白 PepT1 在肠道吸收 β-内酰胺抗生素中的免疫定位和药理学相关性”FEBS Lett.392(1) (1996)。

T. Ogihara: "Stereoselective and carrier-mediated transport of monocarboxylic acids across Caco-2 cells" Pharm. Res.13 (12). 1828-1832 (1996)

T. Ogihara：“单羧酸在 Caco-2 细胞中的立体选择性和载体介导的运输” Pharm。