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血清尿酸値を感受する尿酸センサーの同定と生理作用

检测血清尿酸水平的尿酸传感器的鉴定及其生理效应

基本信息

批准号：
21H02641
负责人：
玉井郁巳
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、何故尿酸がヒトで厳密に維持されるかという疑問に対して挑戦しており、その解決策として尿酸結合タンパク質となる“尿酸センサー”を同定することで血清尿酸値変動に伴う生体応答の全容解明を狙っている。R3年度までに、尿酸結合タンパク質として同定されたCD38について、尿酸一ナトリウム塩（MSU）から生じる尿酸結晶による発現上昇が観測され、CD38によるNAD+分解がNLRP3インフラマソームを活性化することを見出した。R4年度は新たに可溶性尿酸（sUA）の作用に着目した。その結果、MSUとは逆にCD38のNAD＋分解酵素活性を阻害することを見出した。即ち、sUAはCD38阻害によりNAD＋を維持し、炎症反応を抑制することを示唆した。本作用は、CD38遺伝子欠損マウスを用いたin vivoでも裏付けられた。したがって、高血清尿酸時ではMSUが生成して炎症が増大し、低尿酸時には免疫反応を抑制されてしまうため、正常な血清尿酸値維持の重要性を示唆する結果である。本成果はCD38が尿酸センサーであることを示し、投稿準備に至った。一方、新規に本邦で認可された尿酸排泄促進薬ドチヌラドの作用機構が、従来薬と比べURAT1選択性が高く、さらに強い作用を示すため、薬理作用の特徴づけに関する検討を進めた。その結果、ドチヌラドはURAT1に対しTrans-阻害作用を有することを見出した。本成果は、in vitro阻害試験で得られた阻害定数から推測されるよりも強いin vivoでの尿酸排泄促進作用を示すことを説明できる。さらに本阻害作用はURAT1を介する尿酸輸送の駆動力となる有機酸輸送阻害に起因することまで見出し、本成果も投稿準備中に至った。R5年度は、これら成果を学術誌に掲載するとともに、CD38以外の尿酸センサーの探索と、ドチヌラドがURAT1選択性高いメカニズム解明を進める。

This study では, somehow uric acid がヒトで厳 dense に maintain されるかという doubt にし seaborne て pick 戦しており, その solving strategy として uric acid combined with タンパク qualitative となる "uric acid センサー" を with fixed することで on serum uric acid numerical dynamic に - born with う body 応 a の let all interpret を previously っている. R3 annual までに, uric acid combined with タンパク qualitative として with fixed された CD38 について, uric acid, a ナトリウム salt (MSU) から raw じる uric acid crystals による発 now rising が観 measuring され, CD38 による NAD + decomposition が NLRP3 インフラマソームを activeness することを shows した. The <s:1> effect of the new たに soluble uric acid (sUA) in the R4 year に results in the たた. The そ <s:1> results showed that the activity of MSUと <s:1> reverse にCD38 <s:1> NAD+ decomposing enzyme を inhibition するとをとを was found to be た. That is, ち, sUA によ CD38 hinders によ <s:1> NAD+を maintains, inflammation inhibits 応をするとをとを incites た. This action た, CD38 伝 subunit deficiency ウスをウスを use 伝たin vivoでで to pay けられた. したがって, high serum uric acid では MSU が generated して inflammation が raised large し, low uric acid には immune against 応を inhibit されてしまうため, normal serum uric acid な numerical importance to maintain のを in stopping する results である. This achievement is に CD38が uric acid セササであるであるとをとを, and is ready for submission に to った. One party, the new rules に state で recognition された uric acid excretion promote 薬ドチヌラドの role が, 従 to 薬と than べ URAT1 sentaku が high く, さらに strong をい role すため, 薬 principle role の徴づけに masato する beg を検 into めた. The そそ results showed that ドチヌラドとを URAT1に had するとをとをとをとを on <s:1> Trans- the inhibitory effect を showed that たた. This achievement は, the in vitro resistance against test で have られた resistance against destiny から speculation されるよりも strong い in vivo でのを uric acid excretion promote role すことを illustrate できる. さらに this resistance against role は URAT1 を interface する uric acid conveying の駆 power となる organic acid transport resistance against に cause することまで see し, this results も contribute to に to った. R5 annual は, これら results を academic ambition に first white jasmines load するとともに, CD38 の uric acid センサーの exploring と, ドチヌラドが URAT1 sentaku sexual high いメカニズム interpret を into める.