血清尿酸値を感受する尿酸センサーの同定と生理作用

检测血清尿酸水平的尿酸传感器的鉴定及其生理效应

基本信息

批准号：
21H02641
负责人：
玉井郁巳
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、何故尿酸がヒトで厳密に維持されるかという疑問に対して挑戦しており、その解決策として尿酸結合タンパク質となる“尿酸センサー”を同定することで血清尿酸値変動に伴う生体応答の全容解明を狙っている。R3年度までに、尿酸結合タンパク質として同定されたCD38について、尿酸一ナトリウム塩（MSU）から生じる尿酸結晶による発現上昇が観測され、CD38によるNAD+分解がNLRP3インフラマソームを活性化することを見出した。R4年度は新たに可溶性尿酸（sUA）の作用に着目した。その結果、MSUとは逆にCD38のNAD＋分解酵素活性を阻害することを見出した。即ち、sUAはCD38阻害によりNAD＋を維持し、炎症反応を抑制することを示唆した。本作用は、CD38遺伝子欠損マウスを用いたin vivoでも裏付けられた。したがって、高血清尿酸時ではMSUが生成して炎症が増大し、低尿酸時には免疫反応を抑制されてしまうため、正常な血清尿酸値維持の重要性を示唆する結果である。本成果はCD38が尿酸センサーであることを示し、投稿準備に至った。一方、新規に本邦で認可された尿酸排泄促進薬ドチヌラドの作用機構が、従来薬と比べURAT1選択性が高く、さらに強い作用を示すため、薬理作用の特徴づけに関する検討を進めた。その結果、ドチヌラドはURAT1に対しTrans-阻害作用を有することを見出した。本成果は、in vitro阻害試験で得られた阻害定数から推測されるよりも強いin vivoでの尿酸排泄促進作用を示すことを説明できる。さらに本阻害作用はURAT1を介する尿酸輸送の駆動力となる有機酸輸送阻害に起因することまで見出し、本成果も投稿準備中に至った。R5年度は、これら成果を学術誌に掲載するとともに、CD38以外の尿酸センサーの探索と、ドチヌラドがURAT1選択性高いメカニズム解明を進める。

这项研究挑战了为什么在人类中严格维持尿酸以及通过鉴定尿酸结合蛋白的问题，解决方案是阐明与血清尿酸水平变化有关的生物学反应的全部程度。到财政年度R3，CD38被确定为一种尿酸结合蛋白，观察到由单钠尿酸盐（MSU）产生的尿酸晶体的表达增加，并且发现CD38降解NAD+会激活NLRP3炎症体。在R4中，我们专注于可溶性尿酸（SUA）的影响。结果，发现与MSU相反，它抑制了CD38的NAD+降解酶活性。也就是说，SUA通过抑制CD38并抑制炎症反应来维持NAD+。使用CD38基因缺陷型小鼠在体内也支持了这种作用。因此，MSU是在高血清尿酸期间产生的，炎症增加，当低尿酸较低时，免疫反应被抑制，这表明维持正常血清尿酸水平的重要性。该结果表明CD38是尿酸传感器，导致发布的准备。同时，新认可的尿酸排泄启动子dotinurad的作用机理具有更高的选择性，甚至比常规药物更强大，因此已经研究了药理学作用的作用机理。结果，我们发现dotinurad对URAT1具有反式抑制作用。这一发现可以解释说，该结果表明，与从体外抑制测试中获得的抑制常数相比，在体内尿酸排泄促进作用要比促进尿酸的促进作用更强。此外，我们发现这种抑制作用是由有机酸转运的抑制作用引起的，有机酸的转运驱动了通过URAT1的尿酸转运，并且该结果也已准备好用于准备服从。在R5财政年度，这些结果将在学术期刊上发布，我们将探索除CD38以外的其他尿酸传感器，并阐明高URAT1选择性的机制。