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血清尿酸値を感受する尿酸センサーの同定と生理作用

检测血清尿酸水平的尿酸传感器的鉴定及其生理效应

基本信息

批准号：
21H02641
负责人：
玉井郁巳
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、何故尿酸がヒトで厳密に維持されるかという疑問に対して挑戦しており、その解決策として尿酸結合タンパク質となる“尿酸センサー”を同定することで血清尿酸値変動に伴う生体応答の全容解明を狙っている。R3年度までに、尿酸結合タンパク質として同定されたCD38について、尿酸一ナトリウム塩（MSU）から生じる尿酸結晶による発現上昇が観測され、CD38によるNAD+分解がNLRP3インフラマソームを活性化することを見出した。R4年度は新たに可溶性尿酸（sUA）の作用に着目した。その結果、MSUとは逆にCD38のNAD＋分解酵素活性を阻害することを見出した。即ち、sUAはCD38阻害によりNAD＋を維持し、炎症反応を抑制することを示唆した。本作用は、CD38遺伝子欠損マウスを用いたin vivoでも裏付けられた。したがって、高血清尿酸時ではMSUが生成して炎症が増大し、低尿酸時には免疫反応を抑制されてしまうため、正常な血清尿酸値維持の重要性を示唆する結果である。本成果はCD38が尿酸センサーであることを示し、投稿準備に至った。一方、新規に本邦で認可された尿酸排泄促進薬ドチヌラドの作用機構が、従来薬と比べURAT1選択性が高く、さらに強い作用を示すため、薬理作用の特徴づけに関する検討を進めた。その結果、ドチヌラドはURAT1に対しTrans-阻害作用を有することを見出した。本成果は、in vitro阻害試験で得られた阻害定数から推測されるよりも強いin vivoでの尿酸排泄促進作用を示すことを説明できる。さらに本阻害作用はURAT1を介する尿酸輸送の駆動力となる有機酸輸送阻害に起因することまで見出し、本成果も投稿準備中に至った。R5年度は、これら成果を学術誌に掲載するとともに、CD38以外の尿酸センサーの探索と、ドチヌラドがURAT1選択性高いメカニズム解明を進める。

In this study, uric acid (uric acid) and uric acid (uric acid) were used to determine the activity of serum uric acid (uric acid) and serum uric acid (uric acid). In this study, uric acid was used to maintain the concentration of uric acid in serum. In R3, the combination of uric acid and uric acid was used to determine the same concentration of uric acid (CD38), uric acid (MSU), uric acid, uric acid, uric acid, In R4, the effect of soluble uric acid (sUA) is very important. The results showed that the activity of NAD+ decomposing enzyme in reverse CD38 was significantly higher than that in control group. That is, sUA CD38 inhibits the maintenance of NAD+, and inflammatory reaction inhibits the inhibition of inflammation. In this role, the CD38 system is not available for the first time. Please use the in vivo to pay for it. Serum uric acid levels, serum uric acid levels and serum uric acid levels were measured. In this paper, CD38 uric acid, uric acid and so on. On the one hand, the new regulations recognize that uric acid excretion can promote the improvement of uric acid excretion, the mechanism of uric acid excretion is higher than that of URAT1, and the effect of uric acid is more important than that of uric acid. The results showed that there was a significant difference in the blocking effect of URAT1 on Trans-. In this paper, the results show that the effect of in vitro on the promotion of uric acid excretion is very important. In this paper, the protective effect of uric acid was introduced by URAT1. The cause of uric acid was not found, and the contribution preparation of this result was reported. In the year of R5, the results of the year, the journal, the journal, the uric acid, the exploration, and the URAT1 are selected to improve the performance of the project.