ヌクレオシドエナンチオマーのホスホネート型抗ウイルス薬の分子設計

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本研究では、まず、ヌクレオチドの酸素をメチレンに置き換え、りん酸エステルをメチレンホスホン酸にすることから始まる。そのため、既知の方法に従って、トリエチル亜りん酸をパラアルデヒドと反応させて得たヒドロキシメチルトリエチル亜りん酸としたのち、トシル化して鍵中間体とした。一方、L-アラビノースより出発して調製した、L-チミジンの直接的ホスホン酸化を色々な条件で試みたが、副生成物が多く実用的でないことが判明した。ついで、メチル-L-2-デオキシリボフラノシドと当該試薬を、水素化ナトリウム存在下反応させ、副生するジ置換体を分離後、3′-水酸基を塩化パラトルオイル処理により保護した。メチルジトルオイルデオキシリボシドのアノメリック位はエーテル溶媒中の塩酸ガスによるクロル化により、α体が選択的に析出してあとの反応に都合がよいが、今回の反応では、α体とβ体が混合物として得られた。そこで、トリメチルシリルチミンを用いていわゆる、Max-Hoffer反応を行ったあと、生じたαとβの異性体をシリカゲルカラムクロマトにより分離した。αとβの生成比は1:3であった。N_4-アセチルシトシンのシリル体でも同様な反応が進行したが、プリン系では、この縮合条件では、多くの異性体を生じ、相互に分離して目的物を得るにはいたらなかった。一方、1,2-イソプロピリデン-3-O-トシル-α-D-キシロフラノースをホスホネート化したあと、加酢酸分解に付し、トリメチルシリルチミンと縮合し、脱保護すると、エポキシド中間体を経て、アラTの5′-メチレンホスホネートに到達した。両者の燐部分の脱保護を行い目的物を得た。この方法を適用して、塩基部位のバリエーションを合成するとともに、すでに合成出来た化合物については、現在、単純ヘルペス1型、2型、サイトメガロウイルスに対する抗ウイルス活性を検定中である。