特異的プロテアーゼにより活性化されるアミノヌクレオシド系制癌薬の分子設計

特定蛋白酶激活的氨基核苷类抗癌药物的分子设计

• 批准号: 05671876
• 负责人: 実吉 峯郎
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Teikyo University of Science & Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 1994
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-05671876/
• 关键词: 3′-アミノ-2′,3′-ジデオキシシチジン; N-置換フェニルアラニン; 3′-N-アシル-Phe-ddC; プロテアーゼ活性化; 制癌薬; P388マウス白血病; 延命効果; プロドラッグ

2′-デオキシシチジンをトリチル化後,低温下,塩化メシルで処理し,得られたメシル体をアルカリ処理すると,3′位の水酸基が反転したリキソ型となる.この水酸基を再びメシル化し,DMF中,アジ化リチウムと反応したところ,3′-アジド-2′,3′ジデオキシリボ体を好収率で与えた.ピリジン中硫化水素を用いて還元すると,3′-アミノ体となり,脱トリチル化により,鍵中間体である,3′-アミノ-2′,3′ジデオキシシチジンを好収率で得た.このものを,N-t-BOC-L-フェニルアラニンペンタクロロフェニルエステルと反応させることにより,N3′-N-t-BOCフェニルアラニル-体を合成した.この化合物は,キモトリプシンにより,N-t-BOC-フェニルアラニンとヌクレオシドを1:1比で生じた.t-BOCを除去したヌクレオシドをアシル化して,N-アセチル,N-ヘキサノイル,N-ベンゾイル体を得た.白血病P388を移植したマウスに対し,これらの新規ヌクレオシドは,MaxILS T/C(%)で,フリーヌクレオシド:100;N-t-BOC:120;N-アセチル:220;N-ヘキサノイル:231;N-ベンゾイル:271と著しいin vivoの延命効果を示すことが明かとなった.予備的検討では,固形癌モデルとしてのルイス肺癌にも有効で,有効投与量の範囲で,薬剤投与群の体重減少は見られず,プロテアーゼにより活性化されることを期待した本研究は期待通りの成果を挙げえたので,その一部を,1993年仙台の癌学会で発表し,また,本年度,薬学会年会(医薬品化学部会)で発表の予定である.

After curing, the temperature is low and the temperature is low. The temperature is low and the temperature is low. The temperature is low and the temperature is low. In DMF, the acid groups of water and acid are changed again, and in DMF, the rate of good health is higher than that of the others. The amount of water sulphide in the oil is reduced by the use of sodium dodecyl chloride, the temperature is reduced, the temperature is low, and the temperature is low. I don't know what to do, I don't know, I don't know. Compound compound, compound Leukemia P388 transplant