ヌクレオシド系がん化学療法薬に対する耐性克服のための分子設計

克服核苷癌症化疗药物耐药性的分子设计

• 批准号: 06672243
• 负责人: 実吉 峯郎
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Teikyo University of Science & Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06672243/
• 关键词: ヌクレオシド系制がん薬; 耐性克服; アラC; 耐性細胞; アラCMP; フェニルエステル

申請時に提出した研究計画に基づき、まず、アラビノフラノシルシトシン-5′-モノりん酸(アラCMP)を出発材料とし、N4,2′,3′位の水酸基を無水プロピオン酸を用いてアシル保護した後、ピリジン中、塩化トリイソプロピルベンゼンスルフォニルと、対応するアルコール又は、フェノールと反応させ、脱保護、ダウエックス1(ぎ酸型)カラムクロマトグラフィーで精製し、a)フェニル、b)オルトクロロフェニル、c)パラノニルフェニル、d)フェノキシエチル、e)フェニルプロピルの各エステルを合成した。まず、3′→5′エキソヌクレアーゼ(ホスホジエステラーゼ)による酵素的水解に対する挙動を吟味したところ、いずれも、短鎖直鎖アルキルエステル(メチル、エチル、プロピル)と比較して、相対的に、水解速度は速く、その順番は、abcedであった。従って、芳香環に直結した水酸基を有するエステルが、この酵素にたいする親和性が高いと思われる。耐性細胞では、細胞膜の透過性が低下し、かつ、第1次りん酸化過程(salvage酵素)が欠落している可能性が示唆されているので、第一に細胞膜の透過を良くし、内部でエキソヌクレアーゼによってエステルの水解による、アラCMPの放出が行われることが望ましい。ついで、アラC感受性および耐性の培養ヒト癌細胞であるKB細胞を用いて上記化合物の検定を行ったところ、化合物cのみが、耐性株に対して増殖阻害を示した。cはアルキルフェノールエステルであり、側鎖ノニルグループによって、透過性とエステル酵素分解のかねあいがうまくいき、他の化合物にない挙動を示したと思われる。今後は、同様にアラC耐性に白血病細胞を用いて検定を行う予定である。膜透過性すなわち、細胞外からの取り込みには膜のトランスポートが関与しているので、その補助薬を開発することも耐性克服には有用であり、フェネチルデオキシウリジンとFUdRの系をモデルとしてその有効性を明らかとした。(発表論文)。さらに、りん酸エステルの類似体としてのホスホネートヌクレオシドについても一般的な合成法を確立しつつある。

At the time of the application, we proposed that the research program should be based on the basic information, and so on. This is the first time that the research program has been developed in recent years. This is the first time that the basic research program has been proposed. This is the first time that the research program has been developed in recent years. In this case, it has been proposed that the research program should be based on the basic information of the research program. This is the first time that the research program has been published in recent years. In 3 'position, the acid base of water is free of water, and the acid is used to protect the acid. After the protection is completed, it is in the middle of the process, so that it can be used to protect the acid group in the first place. B) in the middle of the day, c) in the middle of the day, d) in the middle of the day, and e) in the middle of the day. The hydrolytic activity of the enzyme was detected by enzyme hydrolysis. The enzyme was hydrolyzed. The temperature was measured. The temperature, temperature There are three kinds of acid groups, I. E., the acid group, the enzyme group, and the high-grade acid group. Tolerance test, low permeability of cell membrane, low permeability of cell membrane, low permeability of cell membrane The tolerance test, the tolerance test, the cancer cell culture, the KB cell culture, the compound C receptor, the tolerant strain, the resistant strain, the compound, the resistant strain, the resistant strain. C) the chemical reaction, the enzyme decomposition, the chemical reaction, and the chemical reaction of the compound were detected. In the future, we will use the drug to determine the behavior of the patient with leukemia. The membrane permeation test, the extracellular cycle test, the membrane filter test, the extracellular filter, the membrane filter, the extracellular filter, the membrane permeation test, the extracellular filter, the membrane permeation assay, the extracellular filter, the membrane permeation device, the extracellular filter, the extracellular filter, the membrane permeation device, the extracellular filter, the extracellular filter, the membrane permeation device, the extracellular filter, the extracellular filter, the membrane permeation device, the extracellular filter, the extracellular filter, the membrane permeation device, the extracellular filter, the membrane, the (table

项目成果

Reiko Tokuzen: "Augumentation of 5-fluoro-2′-deoxyuridine cytotoxicity by 5-(2-phenylethyl)-2′-deoxyuridine in human gastric cancer cells." Anticancer Drugs. 5. 419-423 (1994)

Reiko Tokuzen：“抗癌药物中 5-(2-苯乙基)-2-脱氧尿苷的细胞毒性增强。”5. 419-423 (1994)