放射線発がんにおける遺伝的不安定性の役割とその分子機構

遗传不稳定性在放射癌发生中的作用及其分子机制

• 批准号: 10151217
• 负责人: 丹羽 太貫
• 金额: $ 10.24万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10151217/
• 关键词: マウスミニサテライト; マウス毛色遺伝子; 精子照射受精胚発生; p53依存性DNA合成抑制; G1 block; G2 block; apoptosis; マウス; ショウジョウバエ; 放射線; 遺伝的不安定性; 精子照射; 眼色遺伝子; _p53依存性シグナル伝達

放射線発がんに重要な役割を果たす遺伝的不安定性誘導の分子機構を解析するため、照射したマウス精子が持ち込んだDNA損傷が1細胞期杯で誘発するp53依存性シグナル伝達経路について解析した。これらの研究から以下の結果を得た。1.父親精子の照射により生まれたF1マウスでは、母親ハエ由来のミニサテライト配列の突然変異頻度が上昇していた。さらに眼色遺伝子pink eyed unstableの体細胞突然変異も上昇した。これらは、照射精子が持ち込んだDNA損傷による間接的突然変異の誘発と、それが遅延事象として体細胞において生じることを示している。2.p53応答配列をもつ核移行型lacZ遺伝子を受精卵の雌性前核に微小注入したところ、精子が照射されている場合にのみ発現した。また照射精子での受精卵では、雌性核のDNA合成も抑制された。この抑制はp53欠失精子および卵子においては見られなかったが、これに大腸菌でつくらせたp53-GSTを微小注入したところ、抑制が現れた。3.照射精子受精において、少なくとも8細胞期まではG1 block、G2 block、apoptosisはみられず、着床数も減少しなかった。胎児数は6Gy照射で約半数に減少したことから、胚のアポトーシスは、着床後に起こる現象であることが明らかになった。4.照射精子受精初期胚においてみられた上記のdamage checkpointとcytokinesisのuncouplingは、この発生の時期では、損傷存在下での細胞の増殖という遺伝的不安定性誘導を最も誘導しやすい環境をとなっていることを示している。

Analysis of molecular mechanisms responsible for the induction of instability in sperm cells by radiation is important for the analysis of p53-dependent mechanisms for the induction of DNA damage in sperm cells. The following results were obtained from this study. 1. The frequency of sudden changes in the distribution of sperm from father to mother increased. The pink eye of the child is unstable and the somatic cells suddenly rise. This is the first time that sperm has been exposed to radiation and DNA damage. 2. The p53 gene is inserted into the female pronucleus of the fertilized egg and the sperm is irradiated. Irradiated sperm and fertilized eggs inhibit DNA synthesis in female nuclei. The inhibition of p53-GST is due to the lack of sperm and eggs. 3. Irradiated sperm fertilized, the number of embryos decreased at the 8-cell stage due to G1 block, G2 block, apoptosis and implantation. The number of fetuses decreased by about half after 6Gy irradiation. 4. Irradiation of sperm in the early stage of embryo fertilization, damage checkpoint, cytokinesis and uncoupling, development period, cell proliferation and induction of instability in the presence of damage, most induced by environmental factors.

项目成果

O.Niwa他: "_p53 gene mutation and loss of heterozygosity of chromosome ll in methylcholanthrene-induced mouse sarcomas." Jpn.J.Cancer Res.89. 269-277 (1998)

O.Niwa 等人：“甲基胆蒽诱导的小鼠肉瘤中 _p53 基因突变和染色体 II 杂合性丧失。”Jpn.J.Cancer Res.89 (1998)。

O. Niwa他: "Accumulation of recombinant chromosomes and low fidelity of transmission of chromosome X DNA markers in gamma-ray-induced lymphomas lacking p53"Mol. Carcinogenesis. 24. 57-63 (1999)

O. Niwa 等人：“缺乏 p53 的伽马射线诱导的淋巴瘤中重组染色体的积累和 X 染色体 DNA 标记的低保真度传递”，Mol. 24. 57-63 (1999)。

O. Niwa他: "Mutations in the p53 and Scid genes do not cooperate in lymphomagenesis in doubly heterozygote mice"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 255. 99-103 (1999)

O. Niwa 等：“p53 和 Scid 基因的突变在双杂合子小鼠的淋巴瘤发生中不协同”Biochem. Commun. 255. 99-103 (1999)