胎児性腫瘍の発症機構と器官形成の分子基盤の解明

阐明胚胎肿瘤发育和器官形成的分子基础

• 批准号: 10152256
• 负责人: 秦 順一
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10152256/
• 关键词: Wilms腫瘍; Dynes-Drash症候群; WT1遺伝子; Frasier症候群; 肝芽腫; H19; IGF2; Ewing肉腫

分化・成熟途上の胎児性組織を発生母地とする腫瘍群の分子病理学的解析の結果,以下の点を明らかにした.(1) Drash症候群とは異なった病態を示すFrasier症候群(軽度の腎障害,性分化異常,Wi1s腫瘍を欠く)の患者白血球のexon9-10の全塩基配列を決定した.その結果,exon9のspling donors sitesにミスセンス変異が認められ,同部位のsplicing isoformのうち+KTSの発現が認められないことが明らかになった.すなわち同症候群ではWTlspling isoforms,+KTS/-KTSのimbalanceが生じていることが明らかにされ,これが原因で特異な症状が生じることが示唆された.本症候群がWT1異常を伴う遺伝子病であることが世界で初めて明らかになった.また,splicing isoformsのうち,+KTS成分が性分化に関連する機能を有することが示された.以上の所見から,WT1xon9-10の異常を同定することは,Wilms腫瘍の発生と腎障害の病態を予測する遺伝子診断として有用であることを明らかにした.(2) 散発性肝芽腫の腫瘍および非腫瘍部組織におけるH19,IGF2のRFLPを解析するため各遺伝子の発現と各プロモーター領域のメチル化パターンを解析した結果,肝芽腫における腫瘍発症にはIGF2のloss of imprintingよりもH19のloss of expressionが重要であることが判明した.(3)Ewing/PNET腫瘍において,本腫瘍に特異的に認められるキメラ遺伝子を同定し,確定診断とする遺伝子診断を確立した.検出されたキメラ遺伝子の全塩基配列を決定し,そのパターンと病態との関連を解析したが一定の関係は見出せなかった.

Differentiation, mature way の tire where sex organization を 発 biological mother to と す る swollen sores group of analytic の の molecular pathology results, the following point の を Ming ら か に し た. (1) Drash syndrome と は different な っ た pathological を shown す Frasier syndrome (軽 degrees の handicap of kidney and the abnormal sexual differentiation, Wi1s swollen sores を owe く) の patients leukocyte の exon9-10 の salt base full column を し た. そ の results, exon9 の spling donors Sites に ミ ス セ ン ス - different が recognize め ら れ, with parts の splicing isoform の う ち + KTS の 発 が now recognize め ら れ な い こ と が Ming ら か に な っ た. す な わ ち with syndrome で は WTlspling KTS isoforms, + / - KTS の imbalance が raw じ て い る こ と が Ming ら か に さ れ, こ れ が reason で specific symptoms な が raw じ る こ と が in stopping さ れ た. Traces of this syndrome が WT1 abnormal を with う 伝 child disease で あ る こ と が め the early で て Ming ら か に な っ た. ま た, splicing isoforms の う ち, + KTS composition が sexual differentiation に masato even す る function を have す る こ と が shown さ れ た. Seen above の か ら, abnormal WT1xon9-10 の を with fixed す る こ と は, Wilms swollen sores の 発 raw と renal handicap of の pathological を be す る posthumous son 伝 diagnosis と し て useful で あ る こ と を Ming ら か に し た. (2) Scattered liver bud 発 の swollen swollen sores お よ び a swollen sores department organization に お け る H19, IGF2 の RFLP を parsing す る た め each legacy 伝 son の 発 now と various プ ロ モ ー タ ー field の メ チ ル change パ タ ー ン を parsing し た results, liver buds swell に お け る swollen sores 発 disease に は IGF2 の loss of Imprinting よ り も H19 の loss of expression が important で あ る こ と が.at し た. (3) Ewing/PNET swollen sores に お い て, the swollen sores に specific に recognize め ら れ る キ メ ラ posthumous son 伝 を with し, definite diagnosis と す る heritage 伝 son diagnosis を establish し た. 検 out さ れ た キ メ ラ heritage 伝 の salt base full sequence を し decision, そ の パ タ ー ン と pathological と の masato even を parsing し た が certain の masato wearing は out せ な か っ た.

项目成果

kikuchi H, hata J, et al.: "Do intronic mutations affecting splicing of WT1 exon 9 cause Frasier syndrome?"J Med Genetics. 35. 45-48 (1998)

kikuchi H、hata J 等人：“影响 WT1 外显子 9 剪接的内含子突变是否会导致弗雷泽综合征？”J Med Genetics。

Ishida S, Hata J, et al.: "The genomic breakpoint and chimeric transcripts in the EWS-E1AF gene fusion of Ewing's sarcoma"Cytogenet Cell Genet. 82. 278-283 (1998)

Ishida S、Hata J 等人：“尤文肉瘤 EWS-E1AF 基因融合体中的基因组断点和嵌合转录本”Cytogenet Cell Genet。

Fukuzawa,R.,Hata,J.,et al: "High frequency of inactivation of the imprinted H19 gene in sporadic nepatoblastoma" Int Natle J Cancer. (in press).

Fukuzawa,R.,Hata,J.,et al：“散发性脑母细胞瘤中印记 H19 基因失活的频率很高”Int Natle J Cancer。

Okita,H.,Hata,J.,et al: "UP-regulated expression of murine Mcl1/EAT,a Bcl-2 related gene,in the early stage of differentiation of murine embryonal carcinoma cells and〜" BBA. 1398. 335-341 (1998)

Okita, H.、Hata, J. 等人：“在小鼠胚胎癌细胞分化的早期阶段，小鼠 Mcl1/EAT（一种 Bcl-2 相关基因）的上调表达和 ~”BBA。1398。 -341 (1998)