分子動力学シミュレーションによるカルモデュリン-阻害剤複合体の溶液構造解析

通过分子动力学模拟分析钙调蛋白-抑制剂复合物的溶液结构

• 批准号: 10157221
• 负责人: 広野 修一
• 金额: $ 0.83万
• 依托单位: Kitasato University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10157221/
• 关键词: カルモデュリン; TFP; W-7; 阻害剤; 複合体; 分子動力学法

得られた水溶液中の平衡構造において、C-ドメインにのみ、TFPでは二分子、W-7では一分子が結合していた。これは、初期構造の相互作用エネルギーの解析から、TFP、W-7共に、阻害剤との親和性が、N-ドメインよりC-ドメインの方が強いためである事が明らかとなった。この結合親和性の差は、TFPにおいては、Arg74、W-7においては、Lys75との静電反発のためである事が明らかとなった。得られた水溶液中の平衡構造の相互作用エネルギーの解析から、TFPについては、Glu11.Glu14、Glu84、Glu87、Glu123の静電相互作用とPhe89、Phe92、Met124、ile125、Phe141、Met144との疎水性相互作用がc-ドメインとの結合に重要である事がわかった。また、W-7については、Asp78,Asp80、Glu82、Glu140の静電相互作用とMet124、Val136との疎水性相互作用がC-ドメインとの結合に重要である事がわかった。カルモデュリン(CaM)のN-ドメインとC-ドメインのアミノ酸配列相同性は71%であり、立体構造もほぼ同一である。そのため、従来、N-ドメインとC-ドメインとの結合親和性の差を考慮せずに、阻害剤がデザインされてきた。しかしながら、本研究の結果は、両ドメインにおける結合親和性の違いを考慮すれば、より強力な阻害剤をデザインできる事を示唆している。また、N-ドメインとC-ドメインとを別々に選択して阻害する選択的阻害剤をデザインできる可能性も示唆している。TFPやW-7との結合に関与するCaMのアミノ酸残基は、両阻害剤である程度一致しているものの微妙に異なっている。この事は、CaMの結合様式は、通常の酵素とは異なり、かなり柔軟なものである事を意味している。これが、CaMの数多くの標的蛋白質に結合できる多機能性の本質であると考えられる。

The equilibrium structure in aqueous solution is obtained by combining two molecules of TFP and one molecule of W-7 The interaction between TFP, W-7, and the affinity of the resistance agent, N-side, C-side, and the strong side of the interaction between TFP, W-7, and the initial structure are analyzed. The binding affinity is different, TFP is different, Arg74, W-7 is different, Lys75 is different, electrostatic reaction is different. The electrostatic interaction of Glu11, Glu14, Glu84, Glu87, Glu123 and the aqueous interaction of Phe89, Phe92, Met124, ile125, Phe141, Met144 are important for the binding of c-terminal molecules. The electrostatic interaction of W-7, Asp78,Asp80, Glu82, Glu140, Met124, Val136, and the aqueous interaction of C-7, Asp 78, Asp 80, Glu 82, Glu140 are important. N-terminal and C-terminal of CaM have 71% identity of acid alignment and 3D structure. The difference in binding affinity between the two groups is considered. The results of this study demonstrate that binding affinity is a strong barrier to binding. The possibility of selecting a blocking agent for a blocking agent is indicated. TFP, W-7 and CaM are closely related to each other, and the degree of inhibition of TFP, W-7 and CaM is consistent with that of CaM. This is the opposite of CaM, the opposite of enzyme, the opposite of soft, and the opposite of CaM. The number of target proteins binding CaM and CaM is very high.