Funktionelle Untersuchungen an rekombinanten AMPA-Typ Glutamatrezeptoren im Hinblick auf Glutamat-vermittelte Exzitotoxizität bei Amyotropher Lateralsklerose

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Glutamat-vermittelte Exzitotoxizität gilt als wichtiger Pathomechanismus neurodegenerativer Erkrankungen und insbesondere der Amyotrophen Laterialsklerose (ALS). In dem beantragten Projekt sollen biophysikalische Untersuchungen an rekombinanten humanen AMPA-Typ Glutamatrezeptoren durchgeführt werden. Die Arbeiten schließen an Untersuchungen des Erstantragstellers über Non-NMDA Glutamat-Rezeptoren an. Es sollen folgende Themenkomplexe bearbeitet werden:1. Analyse der Kinetik humaner AMPA-Typ Glutamat-Rezeptoren in Abhängigkeit von der molekularen Zusammensetzung der jeweiligen Rezeptoren.2. Messung der intrazellulären Kalziumkonzentration unter physiologischer pulsförmiger Glutamatapplikation bei verschiedenen AMPA-Typ Glutamatrezeptoren.3. Unterschiede der pharmakologischen Modulation in Abhängigkeit von der molekularen Struktur der Rezeptoren. Wir erwarten von den Untersuchungen ein molekulares Verständnis der Zusammenhänge zwischen Kinetik der Rezeptoren, intrazellulärer Kalziumakkumulation und Glutamat-vermittelter Exzitotoxizität. Auf Basis dieser Untersuchungen sollen neue pharmakologische Therapiestrategien für die ALS entwickelt werden.