Funktionelle Bedeutung und molekularer Mechanismus der Hämoxygenaseinduktion durch das atriale natriuretische Peptid

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Bei der Immunsuppremierung transplantierter Patienten mit Ciclosporin werden als häufigste und schwerwiegendste Nebenwirkung nierentoxische Effekte beobachtet. In den geplanten Studien sollen nephroprotektive Wirkungen des atrialen natriuretischen Peptids (ANP) und dafür verantwortliche Mechanismen untersucht werden. Untersucht werden soll eine mögliche Beteiligung der induzierbaren Hämoxygenase (HO-1) an der zellschützenden ANPWirkung. Dabei werden an kultivierten Nierenepithel- und Mesangialzellen Viabilitätstests durchgeführt und die ANP-induzierte HO-1-Expression auf der Ebene der mRNA- und Proteinsynthese bestimmt. Zusätzlich wird die Veränderung der HO-1-Enzymaktivität nach ANP-Behandlung gemessen. Um einen kausalen Zusammenhang zwischen der ANP-abhängigen nephroprotektiven Wirkung und der HO-1-Induktion herzustellen, werden spezifische HO-1-Inhibitoren und Antisense-Oligonucleotide verwendet. Da die Effekte von ANP über das cyclische Nucleotid cGMP vermittelt werden, soll dessen Beteiligung bei der Regulation der HO-1 festgestellt und mit Hilfe von DNA-Bindungsassays näher charakterisiert werden. Diese Studien sollen neben neuen Erkenntnissen über die Regulation des Hämoxygenasegens auch Ansatzpunkte für therapeutische Strategien bei der durch Immunsuppresiva hervorgerufenen Nierentoxizität aufzeigen.