Homo- und Heterooligomerisierung von Serotoninrezeptoren: strukturelle Voraussetzungen und funktionelle Bedeutung

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Die ursprüngliche Theorie, dass G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR) als monomere Einheiten funktionieren und in einer eins zu eins Stöchiometrie mit G-Proteinen interagieren, wurde durch den Nachweis von GPCR-Oligomeren in Frage gestellt. Über die funktionelle Bedeutung der Rezeptor-oligomerisierung ist jedoch wenig bekannt. Der vorliegende Antrag zielt darauf ab, die Homo-oligomerisierung des 5-HT1A Rezeptors sowie die Heterooligomerisierung zwischen 5-HT1A und 5-HT7 Rezeptoren zu charakterisieren. Die Heterooligomerisierung von 5-HT1A und 5-HT7 ist beson-ders interessant, da die beiden Rezeptoren unterschiedliche Signalwege ansteuern. Insbeson-dere der Einsatz von biophysikalischen Techniken, wie z.B. FRET und BRET sowie Fluoreszenz-Lebenszeit-Mikroskopie (FLIM), soll eine detaillierte Analyse der Dynamik und Regulation der Rezeptoroligomerisierung an lebenden Zellen ermöglichen. Zunächst soll die Auswirkung der Oligomerisierung auf die pharmakologischen Eigenschaften der Rezeptoren, auf die verschiedenen Signalwege und auf den Transport der Rezeptoren an die Zellmembran analysiert werden. Weiterhin sollen die Spezifität, Stöchiometrie und Effizienz der Oligomerisierung in Abhängigkeit der Agonistenstimulation untersucht und die für die Interaktion verantwortlichen Proteindomänen innerhalb der Rezeptoren identifiziert werden. Die geplanten Studien sollen zu neuen Erkenntnissen über die grundlegende molekulare Mechanismen der Rezeptoroligomerisierung führen und die funktionelle Relevanz der Rezeptor-Rezeptorinteraktionen für die Signalübertragung klären