Aktivierung des vaskulären Endothels bei Diabetes mellitus - Mechanismen chronischer Zellaktivierung

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Die durch den Rezeptor RAGE vermittelte NF-kB-Aktivierung gilt als mögliche Ursache diabetischer Spätschäden. Die Arbeitsgruppe konnte einen vom Rezeptor RAGE und der de novo Synthese von NF-kBp65 abhängigen Pathway der NF-kB-Aktivierung beschreiben.1. Wie wird die NF-kBp65 de novo-Synthese reguliert?Die AG geht davon aus, dass die RAGE vermittelte NF-kBp65-Synthese durch SP-1 bzw. andere Transkriptionsfaktoren der SP-Familie vermittelt wird. In einem Screening werden die Mitglieder SP-1-Familie im Zellkulturmodell und im Patienten charakterisiert, dann durch Deletion und Mutation die für die AGE/RAGE Interaktion regulatorischen Elemente des NF-kBp65-Promotors (und die dann bindenden Transkriptionsfaktoren) identifiziert.2. Welche Rolle spielt die RAGE Expression bei der Entwicklung diabetischer Spätschäden?Transgene Mäuse, die entweder endothelspezifisch (tie-2-RAGE) RAGE überexprimieren und RAGE-knock out-Mäuse werden zuerst hinsichtlich ihrer Antwort (Aktivierung von NF-kB) auf einmalig i.v. verabreichtes, exakt definiertes AGE-Albulin und dann nach Streptozotozin induziertem Diabetes mellitus bezüglich der Genese der diabetischen Spätschäden untersucht.