血管形成術後の再狭窄に対するDNA/RNA合成阻害剤による治療法の開発

开发使用DNA/RNA合成抑制剂治疗血管成形术后再狭窄的方法

• 批准号: 10877216
• 负责人: 美馬 達夫
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kochi Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10877216/
• 关键词: 脳血管攣縮; 血管狭窄; エンドセリン; RNA合成阻害剤; ドキソルビシン; RT-PCR; ラット; 経皮的血管形成術; 再狭窄; タンパク合成阻害剤; アントラサイクリン; マイトマイシン; シクロヘキシミド; アドリアマイシン; 血管攣縮

経皮的血管形成術が成功しても、その約3ヶ月後に30-40%の患者に血管再狭窄が生じることは、患者の良好な予後を阻んでいる大きな問題である。再狭窄の中心的な病態は、内皮細胞および血管平滑筋の増殖であり、その増殖作用をもつ原因物質として、fibroblast growth factor(FGF)、vascular endothelial growth factor(VEGF)、などの関与が重要であると考えられているが、最近、血管内皮由来の強力な収縮物質であるエンドセリン(endothelin)の役割の重要性が報告され注目されている。血管狭窄モデルとして、くも膜下出血後に遅発性に生じる脳血管攣縮と類似した実験モデルを使用し、エンドセリンmRNAの発現の変化をRT-PCR法で検討し、RNA合成阻aドキソルビシンの投与が血管狭窄を実際に予防し、エンドセリンのRNA発現も抑止しているか、を検討した。ラットの大腿動脈の血管狭窄は、血液を周囲におおった7日後(Day7)には、対照の血管径の約60%にまで狭窄した。病理学的検索では、平滑筋細胞の増殖が認められた。ドキソルビシンを0.06mg/kg、0.2mg/kg、0.6mg/kgの3種類の容量にふって、Day1にだけ腹腔内投与したところ、明らかな容量依存性をもって血管狭窄を抑制し、0.06mg/kgでは効果を示さなかったが、0.2mg/kgでは、対照の約90%に狭窄を軽減し、0.6mg/kgでは完全に血管狭窄を抑止した。RT-PCR法による解析では、エンドセリンのmRNA発現はごく微量のためか、狭窄血管のみに発現が示され、ドキソルビシンの投与は、エンドセリンのmRNAの発現を抑止した。以上の結果は、エンドセリンが血管狭窄の病態に役割を果たしており、RNA合成阻害剤の投与が狭窄の抑止に有効であることを示している。

Angioplasty of the skin was successful, and after about 3 months, restenosis occurred in 30-40% of patients. Pathology of restenosis center, endothelial cell proliferation and vascular smooth muscle proliferation, proliferation effect, causative substances, fibroblast growth factor(FGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), relationship and importance of restenosis center, endothelial origin, potent contractile substances, and importance of vascular smooth muscle proliferation are reported. Vascular contracture, similar to vascular contracture, occurs after submembranous hemorrhage, and is detected by RT-PCR. RNA synthesis is inhibited. RNA expression is inhibited during vascular stenosis. About 60% of the diameter of the artery in the thigh was narrowed after 7 days of blood circulation. Pathological examination revealed that smooth muscle cells were proliferating. The dose of 0.06 mg/kg, 0.2 mg/kg and 0.6 mg/kg was administered intraperitoneally on Day1 to inhibit vascular stenosis in a volume-dependent manner, 0.06 mg/kg was effective, 0.2 mg/kg was effective, 90% of vascular stenosis was reduced, and 0.6 mg/kg was completely inhibited. RT-PCR analysis of the mRNA expression of the target protein, the expression of the mRNA of the target protein, and the expression of the mRNA of the target protein. These results indicate that the inhibition of RNA synthesis by inhibitors of vascular stenosis can be prevented.

项目成果

Mostafa MG, et al.: "Doxorubicin, an RNA synthesis inhibitor, prevents vasoconstriction and inhibits aberrant expression of endothelin-1 in the cerebral vasospasm model of the rat"Neuroscience Letters. 283. 197-200 (2000)

Mostafa MG 等人：“阿霉素是一种 RNA 合成抑制剂，可防止大鼠脑血管痉挛模型中的血管收缩并抑制内皮素-1 的异常表达”《神经科学快报》。