Genetic and functional analysis of cirrhosis induced by telomere shortening

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Die Teilungsfähigkeit menschlicher Zellen ist aufgrund des Verlustes von Telomersequenzen im Rahmen der Zellteilung auf eine bestimmte Zahl von Zellverdopplungen begrenzt. Die kritische Verkürzung von Telomerenden induziert das Stadium zellulärer Seneszenz, welches durch irreversiblen Zellteilungsverlust gekennzeichnet ist. Es ist denkbar, dass ähnliche Mechanismen bestimmte Aspekte der organismalen Alterung als auch den Verlauf chronischer Erkrankungen beeinflussen. In Telomerase-Knockout Mäusen mit verkürzten Telomeren entsteht Leberzirrhose in Folge chronischer Leberschädigungen verfrüht im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen. Hauptziel des beantragten Forschungsvorhabens ist die genetische Analyse der durch Telomerverkürzungen induzierten Leberzirrhose in Telomerase-Knockout-Mäusen und die Untersuchung entsprechender Veränderungen in menschlicher Leberzirrhose. Die Bedeutung identifizierter Zielgene für die proliferative Kapazität von Hepatozyten und die Zirrhoseentstehung wird in Maushepatozytenkulturen in vitro und mittels Mausmodellen der Hepatozyten-Transplantation in vivo untersucht. Die beantragten Studien sollen den Kausalzusammenhang zwischen Telomerverkürzungen und der Zirrhoseentstehung untersuchen und neue therapeutische Targets zur Behandlung von Leberzirrhose erschließen.